Syndrômes myasthéniques : le point sur le MUSK

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MUSK : un nouveau gène identifié dans les syndromes myasthéniques congénitaux (17/01/2005)


Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) sont des maladies caractérisées par un dysfonctionnement de la transmission de l'influx nerveux au niveau de la jonction neuromusculaire, entraînant une faiblesse et une fatigabilité des muscles. Plusieurs gènes codant les sous-unités du récepteur à l'acétylcholine (RAch) et la rapsyne, ont été identifiés pour ce groupe de maladies.

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Autres appellations : myasthénie infantile familiale.

Mise à jour : juin 2004, M-O Schanen-Bergot (PhD.); validation, J. Andoni Urtizberea (M.D., Prof.) copyright AFM



MUSK : un nouveau gène identifié dans les syndromes myasthéniques congénitaux (17/01/2005)

Syndromes myasthéniques congénitaux et déficit en rapsyne: trois observations avec arthrogrypose et atteinte bulbaires (01/10/2004)

Le traitement par 3,4-diaminopyridine est efficace chez 2 patients présentant un syndrome myasthénique congénital dû à des mutations du gène de la rapsyne (04/05/2004)

Réseau ' Syndromes Myasthéniques Congénitaux '


MUSK : un nouveau gène identifié dans les syndromes myasthéniques congénitaux (17/01/2005)


Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) sont des maladies caractérisées par un dysfonctionnement de la transmission de l'influx nerveux au niveau de la jonction neuromusculaire, entraînant une faiblesse et une fatigabilité des muscles. Plusieurs gènes codant les sous-unités du récepteur à l'acétylcholine (RAch) et la rapsyne, ont été identifiés pour ce groupe de maladies. Dans une étude publiée en décembre 2004, des chercheurs français ont rapporté le cas d'une patiente de 27 ans atteinte d'un SMC et portant deux mutations différentes sur le gène MUSK : une mutation décalant le cadre de lecture et une autre mutation, faux-sens, portant sur un seul nucléotide. Dès la naissance, la patiente avait développé une détresse respiratoire et un ptosis. A l'âge de 22 ans, les symptômes se sont aggravés avec une faiblesse généralisée des muscles des membres inférieurs et supérieurs.
La protéine MUSK joue un rôle clef dans le la formation de la jonction neuromusculaire (JNM). Les auteurs ont testé l'effet des mutations in vitro et in vivo en injectant par électroporation une construction du gène MUSK muté dans un muscle de souris. Dans les cultures cellulaires, la mutation décalant le cadre de lecture empêche l'expression de MUSK. La mutation faux-sens n'affecte pas l'activité catalytique de la protéine mais diminue son expression et sa stabilité, altérant ainsi l'aggrégation des RAch au niveau de la membrane post-synaptique. In vivo, la sur-expression de la mutation faux-sens induit une diminution très importante de l'expression du RAch et une déformation de la JNM avec une croissance axonale aberrante.
Chevessier et coll. MUSK, a new target for mutations causing congenital myasthenic syndrome. Human Molecular Genetics.13(24):3229-40, 2004 Dec 15.





Syndromes myasthéniques congénitaux et déficit en rapsyne: trois observations avec arthrogrypose et atteinte bulbaires (01/10/2004)


Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) constituent un groupe hétérogène de maladies dans lequel la transmission neuromusculaire est compromise. Parmi les SMC post-synaptiques, les chercheurs ont décrit récemment un déficit en récepteur à l'acétylcholine (RAch) dû à des mutations dans le gène de la rapsyne (RAPSN). Dans une étude publiée en août 2004, une équipe française de Garches, a décrit trois enfants atteints de formes sévères de SMC due à un déficit en rapsyne. Les trois patients étaient hétérozygotes pour la mutation N88K et une autre mutation différente pour chacun d'eux. Les symptômes ont débuté dès la naissance par une hypotonie, une détresse respiratoire, des difficultés à déglutir et une arthrogrypose*. L'arthrogrypose étant souvent associée à des phénotypes sévères de SMC due à un déficit en rapsyne, les auteurs préconisent de rechercher des mutations dans le gène RAPSN chez les patients présentant ce symptôme. Le traitement par un anti-cholinestérasique a été réellement bénéfique chez les trois patients, limitant les risques de symptômes bulbaires et de détresse respiratoire pendant l'enfance.
* L'arthrogrypose ("articulations en crochet ") est un syndrome caractérisé par la présence de déformations articulaires fixées et notées à la naissance.
Ioos C et coll. Congenital Myasthenic Syndrome due to Rapsyn Deficiency: Three Cases with Arthrogryposis and Bulbar Symptoms. Neuropediatrics;35(4):246-9, 2004 Aug.




Le traitement par 3,4-diaminopyridine est efficace chez 2 patients présentant un syndrome myasthénique congénital dû à des mutations du gène de la rapsyne (04/05/2004)


Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) sont des maladies de la jonction neuromusculaire*. Lors de l'arrivée de l'influx nerveux à ce niveau, l’acétylcholine** est libérée par la terminaison nerveuse et va se fixer sur son récepteur situé dans la membrane musculaire, le RAch. Celui-ci s’ouvre pour laisser passer des ions à travers la membrane : c'est la première étape d’une cascade d’évènements moléculaires qui conduira à la contraction de la cellule musculaire. La rapsyne (codée par le gène RAPSN) est une protéine essentielle pour regrouper les récepteurs de l'acétylcholine dans la membrane musculaire, partie post-synaptique de la jonction neuromusculaire. L’étude porte sur deux enfants atteints de syndrome myasthénique congénital dû, non pas à des mutations dans les gènes codant le récepteur à l’acétylcholine (RAch), mais à des mutations du gène RASPN. Les chercheurs ont identifié deux mutations hétérozygotes*** récessives du gène RAPSN : la première présentée par les 2 enfants est une mutation déjà connue, la seconde mutation décale le cadre de lecture chez l'un des patients et est une mutation non-sens chez l'autre. Ces mutations conduisent dans les deux cas à la formation d’une rapsyne tronquée donc non fonctionnelle. Les deux enfants présentaient les signes classiques de syndrome myasthénique congénital. Cependant, l'un des deux avait une évolution clinique plus sévère (épisodes d'insuffisance respiratoire récurrents, rétractions et malformations crânio-faciales). Chez les deux patients, un traitement par pyridostigmine**** a été bénéfique, mais l'addition de 3,4-diaminopyridine***** a apporté une amélioration clinique significative.
*La jonction neuromusculaire est la zone de communication entre le nerf qui commande et le muscle qui agit.
**L'acétyl-choline est le composant chimique qui transmet l'ordre de contraction du nerf au muscle.
***Les mutations qui touchent les 2 copies du gène ne sont pas les mêmes.
****La pyridostigmine est un inhibiteur des cholinestérases, c'est-à-dire des enzymes qui détruisent l’acétylcholine restant dans la fente synaptique après avoir transmis le signal nerveux.
*****La 3,4-diaminopyridine est une substance qui augmente le relargage d’acétylcholine dans les terminaisons nerveuses et qui bloque la conductance au potassium prolongeant ainsi l’effet de l'influx nerveux au niveau de la jonction neuromusculaire.
Banwell et coll. Neuromuscular Disorders.14(3):202-7, 2004 March.
Consulter le résumé de la publication.




Réseau ' Syndromes Myasthéniques Congénitaux '


La troisième réunion du réseau " Syndromes Myasthéniques Congénitaux " s'est tenue le 5 février 2004 et a été l'occasion de faire le point sur certaines nouvelles données.

L'analyse génétique de 100 patients parmi les 119 recensés par le réseau a conduit à l'identification de 6 mutations sur le gène COLQ, 13 mutations sur le gène codant la sous-unité epsilon du récepteur à l'acétylcholine (RACh), 2 mutations sur la sous-unité alpha du RACh et 6 sur le gène codant la rapsyne.

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