MYASTHENIE (262)

MYASTHENIE (262)


1. Connaissances requises
1.1 Connaître les principaux éléments physiopathologiques de la myasthénie
1.2 Citer les symptômes révélateurs les plus fréquents et les plus évocateurs
1.3 Citer les principaux arguments (cliniques et paracliniques) du diagnostic
1.4 Citer les complications graves
1.5 Connaître les principes du traitement (traitement symptomatique, traitement de fond, médicaments prohibés)
1.6 Savoir que certains médicaments sont prohibés


2. Objectifs pratiques
2.1 Chez un patient réel ou simulé atteint de myasthénie :
? conduire l’interrogatoire et l’examen clinique
? confirmer le diagnostic

2.2 Evoquer le diagnostic de myasthénie sur un ou des cas vidéoscopés.





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1. MYASTHENIE AUTO-IMMUNE

La myasthénie ou « Myasthenia Gravis » est une maladie immunologique liée à un blocage des récepteurs de la plaque motrice par des anticorps anti-récepteurs d'acétylcholine, traduite par une fatigabilité excessive de la musculature striée, améliorée par le repos ou sous l'effet des drogues anticholinestérasiques.

1.1. Epidémiologie.
La prévalence de la myasthénie se situe entre 43 et 64 par million d'habitants. Son incidence varie entre 2 et 5 par année et par million d'habitants. Elle atteint surtout des adultes. Elle est plus fréquente chez la femme que chez l'homme, dans une proportion de 3 pour 2 surtout entre 20 et 30 ans, alors qu'au-dessus de 60 ans les cas masculins sont les plus fréquents. La plupart des cas sont sporadiques.
Certains antigènes HLA sont plus fréquents chez les myasthéniques. L'antigène HLA-B8 et aussi DR3 sont associés de façon significative aux cas féminins débutant avant 35 ans et comportant une hyperplasie thymique. Dans les cas masculins avec thymome l'antigène HLA-A3, B7, DR2 sont souvent présents. De même l'antigène HLA-B12 serait prédominant chez les jeunes femmes de race japonaise porteuses d'une hyperplasie thymique. Ce typage HLA n’a pas de valeur pronostique particulière.

1.2. Semiologie clinique
Le diagnostic souvent évident, est parfois difficile, restant longtemps méconnu.
Le phénomène myasthénique est un déficit de la force musculaire dont le caractère essentiel est de s'accroître à l'occasion d'un effort. La faiblesse musculaire ainsi provoquée tantôt se limite aux muscles directement mis en action au cours de l'effort, tantôt se manifeste à distance d'eux. La fatigabilité s'accroît au cours de la journée. Cette fatigue se corrige au repos. Un caractère essentiel de ce phénomène est sa correction sous l'effet des drogues anticholinestérasiques. Le froid l'améliore.
L'atteinte de la musculature oculo-palpébrale est évocatrice. Le ptosis est unilatéral au début et peut se bilatéraliser par la suite, restant habituellement asymétrique. Parfois présent dès le réveil, il a tendance à augmenter en fin de journée. Il s'accompagne ou non d'une diplopie, le plus souvent intermittente. Ptosis et diplopie sont augmentés par la fatigue, la lumière, la fixation d'un objet. La musculature pupillaire est indemne.
L'atteinte des muscles d'innervation bulbaire, retentit sur la phonation, la mastication et la déglutition. La voix s'éteint progressivement, devient nasonnée puis inintelligible. Bien que très caractéristique ce trouble est parfois considéré comme hystérique. Les troubles de la mastication apparaissent au cours des repas, le sujet se trouvant parfois dans l'obligation de soutenir sa mâchoire inférieure avec sa main. Les troubles de la déglutition, souvent modérés, donnent parfois lieu au rejet des liquides par le nez. La dysphagie, à l'image du phénomène myasthénique est améliorée par le froid et aggravée par la chaleur. Une parésie faciale donnant un facies atone est souvent associée aux troubles bulbaires. Dans de rares cas, la fatigabilité des muscles cervicaux est à l'origine d'une chute de la tête en avant ou de douleurs cervicales liées à un phénomène de contracture.
L'atteinte des muscles des membres prédomine sur les muscles proximaux, plutôt de la ceinture scapulaire. On a décrit des formes limitées aux membres, dites pseudo-myopathiques. Des myalgies orientent parfois à tort vers une maladie rhumatismale ou myositique. Les muscles extenseurs du tronc sont parfois concernés, de même que, moins souvent, les muscles abdominaux.
L'atteinte des muscles respiratoires peut conduire à une décompensation ventlilatoire rapide, quelquefois inaugurale, qui fait toute la gravité de la maladie.
L'examen clinique fait apparaître le phénomène myasthénique en utilisant des tests de répétition des mouvements comme celui de l'abduction répétée des bras, de l'accroupissement ou de l'occlusion des paupières.
L'évolution à la fois prolongée et capricieuse, faite le plus souvent d'une succession irrégulière de poussées et de rémissions, est difficile à schématiser et à prévoir. L'effet de la grossesse est variable, avec un risque d’exacerbation dans 30 à 40% des cas au cours de la grossesse et un risque d’aggravation de 30% en post-partum. Les risques vitaux sont possibles, du fait des crises myasthéniques se manifestant par des troubles respiratoires, avec dyspnée et encombrement. L'évolution fatale se produit dans plus de 2/3 des cas malgré la réanimation. Ces crises myasthéniques ne doivent pas être confondues avec les rares crises cholinergiques secondaires à un excès de drogues anticholinestérasiques nécessitant un sevrage. Ces crises sont souvent précédées de signes de surdosage : fasciculations abondantes, déficit musculaire accru, nausées, vomissements, diarrhée, coliques, hypersalivation, sudation, larmoiement, pâleur, myosis, bradycardie.
La myasthénie néo-natale transitoire est une variété particulière qui représente 1% des myasthénies et survient chez 10 à 25% des enfants de mère myasthénique. Aucune corrélation n'existe entre la gravité de la myasthénie chez la mère. Les symptômes se manifestent très précocément, durant les 24 premières heures de la vie et se prolongent 2 à 3 semaines, rarement jusqu’à 15 semaines, puis régressent spontanément. Il s'agit essentiellement d'une hypotonie associée à des troubles de la succion, de la déglutition et de la respiration, réagissant bien aux anticholinesthérasiques.

1.3. Les associations
? Thymus et myasthénie
Une hyperplasie thymique, (thymus macroscopiquement normal mais caractérisé par la prolifération de follicules germinatifs à centre clair), existe dans 65 % des cas et un thymome dans 15 % des cas. Cette constatation conduisit à proposer les premières thymectomies dont l'effet bénéfique se manifeste principalement en cas d'hyperplasie thymique simple. Les thymomes peuvent être bénins ou malins.
? Myasthénie et maladies auto-immunes.
Des associations sont fréquentes dans environ 4 % des cas avec une polyarthrite rhumatoïde, une anémie de Biermer, un lupus érythémateux disséminé, une sarcoïdose, un syndrome de Gougerot-Sjögren, une polymyosite, une recto-colite hémorragique, un pemphigus, une maladie de Kaposi, un purpura thrombopénique, une anémie hémolytique auto-immune. Par ailleurs une affection thyroïdienne se retrouve dans 13 % des cas, aussi souvent hyperthryroïdie (qui aggrave en général la myasthénie) qu'hypothyroïdie. Une association avec un cancer n'est pas exceptionnelle.

1.4 Les examens complémentaires
? Les tests pharmacologiques sont essentiellement les tests à l'édrophonium et à la prostigmine. Seules doivent être prises en compte les améliorations franches, à comparer à une injection placebo.
? Les explorations électrophysiologiques
La stimulo-détection répétitive.
Si la réponse musculaire évoquée par une stimulation supramaximale unique du nerf est normale, la survenue d'un décrément (diminution de l’amplitude des potentiels évoqués muscuaires) apparaît pour des fréquences basses de stimulation, le plus souvent à 3 c/sec. La stimulation du nerf spinal avec enregistrement du trapèze permet l’accés à un muscle proximal dans de bonnes conditions techniques et avec une bonne sensibilité.Dans les formes limitées aux muscles oculo-palpébraux et/ou aux muscles d'innervation bulbaire, il peut être intéressant de stimuler le nerf facial. L'augmentation de la température musculaire s'accompagne d'un accroissement du phénomène décrémentiel. On peut utiliser dans un but de sensibilisation, la tétanisation représentée par une contraction volontaire maximale de 20 à 30 sec du muscle étudié, ou encore l'ischémie qui favorise elle aussi la réponse décrémentielle.
L'électromyographie de fibre unique enregistre une paire de potentiels d'action appartenant à deux fibres musculaires d'une même unité motrice et étudie le "jitter", c'est-à-dire l'intervalle variable d'une décharge à l'autre séparant les deux potentiels. Le jitter, qui dépend essentiellement du délai synaptique, est anormalement augmenté en cas de transmission neuromusculaire défectueuse. Il s’agit d’une technique trés sensible, anormale dans 90 %, mais de réalisation réservée à des centres spécialisés.
? La recherche des anticorps anti-récepteurs d'acétylcholine. Ils sont présents chez 85 à 90 % des malades avec myasthénie généralisée et chez 50 % de ceux avec myasthénie oculaire. Les taux sont variables et il n'existe pas de corrélation avec la gravité de la maladie.
? Le scanner thoracique explore la loge thymique à la recherche d’un thymome, bénin ou malin, ou d’un thymus hyperplasique.

1.5 Pathogénie
Le phénomène myasthénique d'origine auto-immune est causé par un bloc de transmission de type post-synaptique. L'origine de la réaction auto-immune reste inconnue. Il est toutefois vraisemblable que l'immunogène soit proche des récepteurs d'acétylcholine humain. Il pourrait s'agir d'un récepteur légèrement modifié (par infection virale par exemple) ou d'un antigène étranger, viral ou bactérien, ayant une réactivité croisée avec le récepteur d'acétylcholine.
La responsabilité du thymus est importante. Les récepteurs d'acétylcholine des cellules myoïdes du thymus entraîneraient la stimulation d'anticorps contre les récepteurs d'acétylcholine de la jonction neuromusculaire. Le thymus serait une source de lymphocytes T "helper" stimulant la production de ces anticorps par les lymphocytes B.

1.6 Traitement
Le traitement symptomatique utilise les substances anticholinestérasiques :pyridostigmine (MestinonR), ambenonium (MytelaseR). Le risque d'une crise cholinergique doit faire surveiller le surdosage. Les spironolactones ont parfois un effet symptomatique.
La thymectomie est efficace, en particulier chez le sujet jeune.
Si nécessaire, un traitement immunosuppresseur est institué : corticothérapie et/ou immunosuppresseurs cytolytiques (azathioprine surtout, chlorambucil ou cyclophosphamide). La ciclosporine a été efficace dans des cas résistants aux autres traitements mais sa toxicité en limite l’emploi.
Les échanges plasmatiques sont utilisés surtout en période aigüe ou pour passer un cap difficile. Un essai contrôlé récent montre que les immunoglobulines par voie veineuse sont aussi efficaces que les échanges plasmatiques avec une meilleure tolérance.
On doit enfin rappeler que tous les médicaments susceptibles d'altérer la transmission neuromusculaire, sont contre-indiqués au cours de la myasthénie.
Ces drogues sont classées selon leur mode d'action.
- pré-synaptique : corticoïdes, benzodiazépines.
- post-synaptique : tétracyclines, phénothiazines, morphine, triméthaphan, triméthadone.
- effet à la fois pré et post-synaptique : hydantoïnes, polymyxine et ses dérivés, aminosides (surtout néomycine), lincomycine, lidocaïne, procaïnamide, quinidine, béta-bloquants, sels de lithium, chloroquine, lactate de sodium, antagonistes calciques, carnitine.
En pratique on peut distinguer des médicaments considérés comme des contre-indications absolues : D-pénicillamine; curarisants; antibiotiques du groupe des aminosides; colimycine, bacitracine, polymyxine et cycline injectable; béta-bloquants même locaux; phénytoïne, diphényl-hydantoïne; triméthadione; dantrolène; quinine, quinidine, chloroquine; procaïnamide.
D’autres médicaments représentent des contre-indications relatives et peuvent être utilisés avec prudence si nécessaire : phénotiazines; carbamazépine; benzodiazépines; neuroleptiques; vérapamil; lithium; progestérone.

2. SYNDROME MYASTHENIFORME D'EATON-LAMBERT.

Dû à une insuffisance de libération pré-synaptique de l'acétylcholine et survenant électivement au cours des cancers bronchiques, ce syndrome est qualifié de syndrome myasthénique dans la nomenclature anglo-américaine. Il est dit syndrome myasthéniforme paranéoplasique dans la littérature française. Une association à des cancers intra-thoraciques se trouve dans 60 % des cas et dans 50 % des cas il s'agit de cancers bronchiques à petites cellules. L'incidence est de 1 % des cancers bronchiques en général et de 6 % des cancers bronchiques à petites cellules. Dans 10 % des cas, le cancer est différent : cancer du rein, de la vessie, adénocarcinome de l'estomac, cancer baso-cellulaire de la peau, cancer épidermoïde du larynx, lymphosarcome, leucose, neuroblastome. Dans environ 15 % des cas, le syndrome myasthéniforme s'associe à une maladie générale auto-immune : anémie de Biermer, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, hypothyroïdie, hyperthyroïdie. Enfin, dans 15 % des cas malgré un recul de plusieurs années, ou même après vérification anatomique, le syndrome reste isolé. Il survient habituellement chez un sujet de sexe masculin, âgé de plus de 40 ans, ce qui est en accord avec la fréquence de l'association à un cancer bronchique.

2.1 Sémiologie
La manifestation initiale la plus fréquente est un déficit moteur des membres inférieurs accompagné d'une fatigabilité excessive. Une faiblesse des membres supérieurs est beaucoup plus rare et toujours moins marquée. Quelquefois sont signalées des douleurs musculaires. Des signes d'atteinte céphalique évoquant une myasthénie sont parfois présents : ptosis, diplopie, troubles de la phonation et de la déglutition, mais peu importants et souvent transitoires.
Dans près de la moitié des cas, une dysautonomie cholinergique est présente : troubles de la motricité pupillaire à la lumière et à l'accomodation, troubles de la sudation, de la sécrétion salivaire et lacrymale, impuissance sexuelle.
L'examen confirme un déficit surtout net sur les muscles de la ceinture pelvienne et des cuisses. Aucune amyotrophie n'est retrouvée si ce n'est une atrophie modérée des cuisses. Les réflexes sont faibles ou absents, surtout aux membres inférieurs, mais ils sont facilités et apparaissent si on les recherche immédiatement après un effort musculaire.

2.2 Etude électrophysiologique
Le potentiel d'action musculaire global obtenu sur un muscle au repos par stimulation unique a une amplitude très diminuée par rapport à la normale.
La stimulation nerveuse répétitive à fréquence lente (1 à 5 Hz) produit un décrément analogues à celui de la myasthénie.
La stimulation nerveuse répétitive à fréquence rapide (10 à 50 Hz) produit un incrément anormal de l'amplitude du potentiel d'action musculaire global, toujours supérieur à 100 %, atteignant parfois 20 fois la valeur initiale. Cette potentiation s'observe également, plus simplement, après une contraction volontaire.
L’EMG de fibre unique trouve une augmentation considérable du jitter qui diminue lorsque la fréquence d'activation nerveuse augmente alors que l'inverse se produit dans la myasthénie.

2.3 Pathogénie
Ceci est causé par les anticorps dirigés contre les canaux calcium présynaptiques voltage dépendants. Ils sont détectés par immunoprécipitation et sont présents dans environ 60% des cas. La cible antigénique serait une protéine particulière, la synaptotagmine, appartenant au groupe complexe qui lie le récepteur calcique et la vésicule synaptique.

2.4 Traitement
La guanidine, utilisée sous forme de chlorhydrate est le traitement habituel. Elle a une action présynaptique augmentant le nombre de quanta d'acétylcholine libérés lors d'une stimulation nerveuse unique. La posologie varie de 15 à 35 mg/Kg/jour en prises toutes les trois heures. Les effets secondaires sont hématologiques, rénaux et hépatiques.
La 3-4 diaminopyridine est le traitement de choix, agissant en prolongeant l'activation des canaux potassium présynaptiques à la terminaison nerveuse. Ceci augmente l'influx calcique et le larguage d'acétylcholine calcium-dépendante. Des effets secondaires neurologiques, comme des crises d'épilepsie, ont été signalés.
Dans les formes non associées à un cancer, les mêmes traitements immunosuppresseurs que dans la myasthénie sont efficaces.


3. ANOMALIES CONGENITALES DE LA TRANSMISSION NEUROMUSCULAIRE

Ces formes, rares, nécessitent un diagnostic précis car certaines sont curables. Leur individualisation repose sur la combinaison d'études cliniques, micro-électrophysiologiques, ultrastructurales et biochimiques. Elles correspondent aux myasthénies congénitales non immunologiques.

3.1 Défaut de synthèse ou de mobilisation de l’acétylcholine.
Autosomique récessive, cette affection est très précoce, marquée par un ptosis dès la la naissance. La succion est l'alimentation sont difficile. Les pleurs sont rares. Des épisodes respiratoires, des crises fébriles avec vomissements sont fréquentes. Ces crises, accompagnées d'apnée, sont parfois mortelles. Dans l'enfance le tableau s'améliore avec des risques de crises survenant à l'exercice. Après 10 ans le tableau s'améliore et ressemble à une forme de myasthénie autoimmune d'intensité modérée. L'électromyogramme montre un décrément par stimulation à basse fréquence amélioré pendant une courte période après un exercice intense, puis aggravé. Le jitter est augmenté.
L'origine en serait une diminution progressive du contenu des terminaisons synaptiques en vésicules d'acétylcholine. Le défaut pourrait porter soit sur l'incorporation de la choline par la terminaison nerveuse, soit sur la resynthèse de l'acétylcholine par la choline-acétyltransférase, soit sur le transport d'acétylcholine dans les vésicules. Le traitement par anticholinestérasiques a un certain effet.

3.2 Déficit congénital en acétyl-cholinestérase
Autosomique récessive, la maladie se traduit par une faiblesse et une fatigabilité anormales dès la naissance. La succion est diminuée. Des troubles respiratoires surviennent chez le nourrisson. Un retard moteur persiste. A la fin de la première année la faiblesse devient diffuse mais prédomine sur les muscles axiaux avec scoliose, cyphose. Une parésie oculaire est signalée. Les réflexes sont diminués. Les anticholinestérasiques sont inefficaces. L'électromyogramme entraîne un décrément à 2 Hertz et la possibilité d'une double réponse après stimulation nerveuse unique.
La maladie est due à l'absence d'acétylcholinestérase dans la jonction neuromusculaire. De ce fait l'interaction entre acétylcholine et récepteurs est prolongée ce qui explique l'augmentation de durée des potentiels de plaque.

3.3 Syndrome du canal lent.
Maladie autosomique dominante avec grande pénétrance et expressivité variable, son expression est diversifiée, débutant dans l'enfance ou chez l'adulte, évoluant progressivement ou par à coups. Typiquement elle atteint les muscles cervico-scapulaires et extenseurs des doigts. Parfois un ptosis avec diplopie intermittente, des troubles de la respiration ou de la déglutition sont signalés. Les réflexes sont normaux ou diminuée. Les anticorps antirécepteurs d'acétylcholine sont absents. Les anticholinestérasiques sont inefficaces. L'électromyogramme comporte un décrément après stimulation à 2 ou 3 Hertz et la possibilité d'une double réponse musculaire après stimulation nerveuse unique. La biopsie musculaire montre une prédominance des fibres de type I, de petits groupes de fibres, des agrégats tubulaires et des vacuoles près des plaques motrices.
Le syndrome du canal lent est dû à une mutation du gène d'une sous-unité des récepteurs d'acétylcholine, localisée sur le chromosome 17.

3.4 Déficit congénital en récepteurs d'acétylcholine
Ce syndrome est moins bien caractérise et assez hétérogène. L'origine en serait une insuffisance de synthèse ou un excès de destruction des récepteurs. Le tableau clinique est tantôt fait de troubles respiratoires avec retard moteur chez un nourrisson tantôt un ptosis avec intolérance à l'exercice chez un adulte. Les anticholinestérasiques seraient efficaces.

4. AUTRES ANOMALIES DE LA TRANSMISSION NEUROMUSCULAIRE

4.1 Botulisme
Dû à clostridium botulinum il survient après ingestion de conserve avariée. Plusieurs formes cliniques sont à séparer.
Dans la forme classique, 12 à 35 heures après l'ingestion, apparaissent des nausées et des vomissements, des troubles de la vision, une diplopie, une sècheresse des muqueuses buccale et trachéale, un déficit moteur généralisé à prédominance proximale. L'examen révèle une mydriase aréactive, des troubles de la motricité oculaire intrinsèque et extrinsèque, de la motricité faciale et pharyngée, une faiblesse musculaire descendant aux ceintures. La musculature lisse est parfois atteinte avec dysphagie, iléus et rétention d'urines. L'évolution peut être grave par la survenue de complications respiratoires. La progression descendante oppose ces formes à l'évolution ascendante du syndrome de Guillain-Barré.
Les examens électrophysiologiques montrent des anomalies similaires à celles du syndrome d'Eaton-Lambert, témoignant d'un trouble présynaptique de la libération d'acétylcholine.
Le traitement comporte au stade de début le lavage gastrique et l'évacuation intestinale avec administration d'antitoxine. Le traitement symptomatique par guanidine ou 3-4 diaminopyridine est efficace.

4.2 Intoxication par le magnésium
Des taux toxiques de magnésémie sont parfois atteints soit chez l'insuffisant rénal soit en cas d'apport excessif dans un but thérapeutique. Sur la jonction neuromusculaire, le magnésium agit comme compétitif présynaptique du calcium en se fixant sur les mêmes récepteurs et en inhibant ainsi la libération d'acétylcholine. Un effet post-synaptique est également admis. Les signes électrophysiologiques sont analogues à ceux du syndrome d'Eaton-Lambert. Le gluconate de calcium et dans les cas graves l'hémodialyse sont préconisés.

4.3 Venins de serpents (cobras, mambas, serpents de mer).
Ils comportent des neurotoxines responsables de syndromes myasthéniformes aigus et graves. Le bloc neuromusculaire est post-synaptique dû à la fixation des neurotoxines sur les récepteurs d'acétylcholine. Certains venins diminuent également la libération d'acétylcholine.

4.4 Myasthénie au cours d'un traitement par D-pénicillamine.
Ces cas surviennent au cours de traitement d'une polyarthrite rhumatoïde, très rarement d'une maladie de Wilson. Les manifestations cliniques se produisent 7 à 8 mois après le début du traitement, exceptionnellement quelques jours après. Le syndrome clinique est tout à fait comparable à celui de la myasthénie. La dose de pénicillamine varie de 250 à 1500 milligrammes par jour et il n'y a pas de relation entre l'importance de la posologie et la sévérité. Le taux des anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine est augmenté. Dans plus de 70 % des cas l'évolution se fait vers la régression dans un délai inférieur à 8 mois après l'arrêt de la pénicillamine, soit spontanément, soit sous couvert d'un traitement temporaire par anticholinestérasiques. Dans les autres cas, la myasthénie évolue pour son propre compte malgré l’arrêt de la pénicillamine.