La pharmacodépendance l'homme

La pharmacodépendance
Données chez l'animal et implications pour l'homme
Pr. Hervé Simon
Université Victor Segalen Bordeaux 2. CNRS UMR 5541
Laboratoire de Neuropsychobiologie des Désadaptations.
146, rue Léo-Saignat. 33076 Bordeaux Cedex


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mis à jour le 23 mai 2000

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1 Introduction
2 La drogue comme renforcement
3 Le substrat biologique du renforcement ou la dopamine comme baromètre de l'humeur
3.1 Les psychostimulants
3.2 Les opiacés
3.3 Les autres substances toxicomanogènes et les renforcements naturels
4 Les facteurs modifiant les effets du renforcement ou les dimensions temporelle, extracorporelle et corporelle 4.1 L'expérience passée
4.2 Le contexte
4.3 L'individu
5 L’autoadministration de drogues : un modèle de consommation, de toxicomanie ou de psychopathologie ? ou l'animal modèle et l'homme à problèmes
6 Conclusion
7 Bibliographie



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1 Introduction
Chez l'homme, le terme de pharmacodépendance continue à être utilisé dans des sens très différents. Il désigne par exemple soit une dépendance physique ou une altération neuronale (adaptation) qui se manifeste par le phénomène de tolérance ou par l'apparition d'un syndrôme de sevrage lors de l'arrêt de la prise de drogue, soit un syndrome comportemental marqué par la recherche et la prise compulsive de drogue au détriment d'autres activités. Ces différentes acceptions du terme de pharmacodépendance ne vont pas sans un certain nombre de confusions sémantiques et conceptuelles. Il est clair cependant que la dépendance physique est la conséquence et non la cause de la consommation abusive et prolongée de certaines drogues. C’est pourquoi il est fondamental de faire la distinction entre dépendance et conduites de dépendance.

Mieux comprendre les mécanismes qui président aux comportements de prise de drogues représente un enjeu d'une importance considérable qui va bien au-delà de la seule toxicomanie. Avram GOLDSTEIN (1989), l'un des pionniers de la recherche sur les opiacés endogènes et leurs récepteurs dans le cerveau, écrit : "The key questions about addiction, in my opinion, have little to do with tolerance or physical dependence. They concern the drug-seeking behavior itself".

Ce sont quelques uns des aspects de la recherche et de la prise de drogue qui seront abordés chez l'animal. On dégagera les intérêts et les limites de ce modèle animal dans le cadre de l’étude de la pharmacodépendance humaine.

2 La drogue comme renforcement
Pendant longtemps, on a pensé que la consommation de drogues était un comportement spécifiquement humain. Pourtant, l’existence de grives saoûles après ingurgitation de raisins fermentés à la fin de l’automne est d’observation courante dans les régions de vignobles. Les éthologistes ont décrit des phénomènes semblables chez de nombreuses espèces animales (Siegel, 1979). En laboratoire, c'est au début des années 1960 que des chercheurs américains ont montré, d'abord chez le singe (Clark, Schuster et Brady, 1961) puis chez le rat (Week, 1962), que l'animal était capable de s'autoadministrer par la voie intraveineuse certaines substances toxicomanogènes chez l'homme.

Dans le cadre conceptuel du conditionnement opérant, on considère que tout comportement est contrôlé par ses conséquences. La drogue, en augmentant la fréquence de la réponse qui permet de l'obtenir, a des propriétés renforçantes. Dans la procédure la plus simple d'autoadministration intraveineuse, l'appui sur un levier (ou l'introduction du museau du rat dans un orifice pratiqué sur l'une des parois de la cage d'expérience) est suivi de l'injection d'une faible quantité de drogue dans le système veineux de l'animal. Il est très important de pouvoir comparer ces réponses à celles éffectuées sur un deuxième levier (ou dirigées vers un deuxième orifice) ne permettant pas d'obtenir l'administration du produit étudié. Ainsi, il est possible d'étudier spécifiquement la prise de drogue en écartant l'intervention éventuelle de facteurs non-spécifiques.

L'autoadministration peut être étudiée soit en situation d'acquisition de la réponse comportementale, c'est à dire lors du développement de la prise de drogue, soit en situation de rétention, après stabilisation de la réponse comportementale. Le comportement de l'animal est étudié, dans un cas, dès les premiers contacts avec la drogue et, dans l'autre, après l'administration de quantités importantes de drogue. Comme on le verra plus loin, la différence entre ces deux protocoles d'études a des conséquences importantes sur le plan théorique.

L'utilisation de la méthode d'autoadministration par la voie intraveineuse (et également par la voie orale) a permis de montrer que l'animal est capable de s'autoadministrer la plupart des drogues toxicomanogènes chez l'homme. Les exceptions sont relativement peu nombreuses ; elles concernent notamment les hallucinogènes tels que le LSD et la mescaline qui ne sont pas autoadministrés par l'animal. Ici, il est important de noter que les drogues toxicomanogènes sont définies en fonction de leurs propriétés renforçantes et non de leurs effets subjectifs ou hédoniques.

D'une manière générale, il est admis que l'autoadministration d'une substance chez l'animal constitue un bon index de prédiction de ses potentialités toxicomanogènes chez l'homme. De plus, chaque catégorie de drogues induit un rythme d'autoadministration propre et il a été montré pour l'héroïne et l'alcool que ce rythme ne différait pas sensiblement chez le singe et chez l'homme (Griffiths, Bigelow et Heningfield, 1980). Il ne suffit pas, cependant, qu'une substance soit autoadministrée pour qu'elle puisse être considérée comme une substance toxicomanogène. Il faut pouvoir estimer quel "effort" le sujet est prêt à fournir pour l'obtenir. Grâce à l'utilisation d'un programme de renforcement progressif, il est possible, chez l'animal, d'évaluer la puissance de l'effet renforçant d'une substance et de la comparer à d'autres substances ou à d'autres agents renforçants naturels. Le programme de renforcement progressif permet à l'animal d'obtenir la drogue, d'abord après chaque réponse comportementale (appui sur un levier ou visite d'un trou) puis après 2, 4, 8, 16 réponses. Ce nombre de réponses nécessaires est ainsi augmenté jusqu'à l'arrêt du comportement d'autoadministration, qualifié de point de rupture. Ce nombre maximum d'appuis, au-delà duquel l'autoadministration s'arrête, permet de mesurer la motivation de l'animal pour une drogue en particulier. Il a été ainsi montré que le singe est capable d'effectuer 12 800 appuis sur un levier pour obtenir une seule dose de morphine ou de cocaïne et 6 400 pour une dose d'alcool (Yanagita, 1972). Ces chiffres permettent d'apprécier l'importance du contrôle que ces substances exercent sur le comportement.

Les propriétés renforçantes d'une substance dépendent non seulement de sa nature chimique mais également de la dose utilisée. Une fonction dose-effet peut être classiquement mise en évidence avec le comportement d'autoadministration. Généralement, le nombre de réponses comportementales suit une courbe en U inversé avec l'augmentation des doses (Balster, et Lukas, 1985 ; Harrigan et Downs, 1978 ; Griffiths , Brady et Bradford, 1979). L'administration d'un antagoniste de la drogue autoadministrée entraine un déplacement de la courbe dose-effet vers la droite ce qui, à certaines doses, se traduit par une augmentation du nombre des réponses comportementales. L'animal augmente le nombre d'autoadministrations probablement pour compenser l'atténuation de l'effet renforçant dûe à l'antagoniste. Ce phénomène est qualitativement semblable à celui provoqué par la diminution de la quantité de drogue à chaque autoadministration (Koob, Vaccarino, Amalric et Bloom, 1987).

Comparativement à d'autres approches permettant également d'étudier les propriétés renforçantes des drogues, l'autoadministration présente l'avantage considérable de permettre à l'animal de choisir et de contrôler l'administration de la drogue. Selon que le renforcement est choisi par l'animal ou imposé par l'expérimentateur, ses effets peuvent être différents ou même opposés. Certaines expériences, portant sur l'autostimulation électrique intracranienne chez le rat, sont exemplaires à cet égard. Dans un premier temps l'animal, par l'intermédiaire d'appuis sur un levier, s'autostimule librement à partir d'une électrode implantée dans la région de l'hypothalamus latéral. Les paramètres de cette autostimulation ainsi que leur fréquence sont enregistrés et sont, dans un deuxième temps, imposés au même animal. Ces stimulations qui étaient appétitives deviennent aversives (Steiner, Beer et Shaffer, 1969). De la même façon, le syndrome de dépendance après l'arrêt de l'administration de morphine est beaucoup plus faible chez les rats qui reçoivent passivement la morphine en comparaison de ceux qui ont la possibilité de se l'autoadministrer (Siegel, 1988). Les deux groupes d'animaux ont cependant reçu le même nombre d'injections et selon le même rythme. Il a été également montré que les effets neurochimiques de la morphine étaient beaucoup plus importants quand elle était autoadministrée que lorsqu'elle était reçue passivement par l'animal (Smith, Co, Freeman, Sands et Lane, 1980).

Enfin, une série de travaux d’électrophysiologie a permis de montrer que l’activité neuronale dans l’accumbens présente un certain nombre de caractéristiques, non seulement propres à l’autoadministration de drogues, mais également à certaines phases de l’autoadministration (Carelli and Deadwyler, 1994, 1996 ; Carelli, King, Hampson and Deadwyler, 1993 ; Peoples and West, 1996). La cocaïne, selon qu’elle est autoadministrée (choisie) par l’animal ou injectée (imposée) par l’expérimentateur a des effets différents ou pas d’effet.

Ces données sont malheureusement trop souvent ignorées dans les nombreuses études sur la dépendance physique qui reposent, pour la plupart, sur l'administration imposée de drogue.

3 Le substrat biologique du renforcement ou la dopamine comme baromètre de l'humeur
Il est hautement improbable que la nature ait développé dans le cerveau des systèmes anatomiques pour l'autoadministration des drogues. Il faut sans doute considérer que l'autoadministration correspond à l'activation artificielle de systèmes de renforcements dont le rôle est fondamental dans la régulation de l'adaptation comportementale. L'identification de ces circuits neuronaux est donc très importante ; elle a progressé de façon considérable au cours de ces dernières années.

3.1 Les psychostimulants
Les études neuropharmacologiques ont permis d'attribuer un rôle très important aux systèmes dopaminergiques centraux dans les effets renforçants des psychostimulants. La cocaïne et l'amphétamine bloquent la recapture des catécholamines, avec pour résultat une augmentation de la transmission dopaminergique et noradrénergique. Il faut remarquer que la libération de dopamine dans le noyau accumbens est plus importante lorsque la cocaïne est autoadministrée par l’animal que lorsqu’elle est administrée par l’expérimentateur (Di Ciano, Coury, Depoortere, Egilmez, Lane, Emmett-Oglesby, Leliane, Phillips and Blaha, 1995).

Des résultats déjà anciens, obtenus avec l'autoadministration de psychostimulants, ont montré que l'augmentation de la transmission dopaminergique centrale était à l'origine des effets renforçants de la cocaïne et de l'amphétamine. De faibles doses d'antagonistes des récepteurs dopaminergiques augmentent l'autoadministration - ce qui indique une diminution des effets renforçants (voir précédemment) - et de fortes doses suppriment complètement l'autoadministration (De Wit et Wise, 1977 ; Yokel et Wise, 1975). En comparaison, les antagonistes des récepteurs noradrénergiques ont peu d'effets sur l'autoadministration de psychostimulants (De Wit et Wise, 1977 ; Yokel et Wise, 1976). Un autre argument en faveur de l'implication des systèmes dopaminergiques dans les effets renforçants des psychostimulants concerne le fait que des agonistes directs des récepteurs dopaminergiques tels que l'apomorphine, le piribedil, la bromocriptine, sont autoadministrés par l'animal (Yokel, 1987).

Le site neuronal des effets renforçants des psychostimulants a été déterminé par l'étude, soit de lésions spécifiques des neurones catécholaminergiques à la 6-hydroxydopamine, soit de l'autoadministration de psychostimulants directement dans certaines structures cérébrales. Ainsi, la lésion des terminaisons dopaminergiques dans le noyau accumbens (Corcoran, Lyness et Roberts, 1977 ; Fibiger, Friedle et Moore, 1979) ou des corps cellulaires dopaminergiques dans l'aire tegmentale ventrale (Roberts et Koob, 1982) diminuent considérablement l'autoadministration de psychostimulants alors que la lésion des neurones noradrénergiques n'a pas d'effet (Roberts, Corcoran et Fibiger, 1977). Par ailleurs, l'amphétamine est directement autoadministrée dans le noyau accumbens (Hoebel, Monaco, Hernandez, Aulisi, Stanley et Lenard, 1983). Ces effets peuvent être attribués à une augmentation de la transmission dopaminergique puisqu'il a été montré que le rat s'autoadministre également la dopamine directement dans le noyau accumbens (Dworkin, Goeders et Smith, 1985). Quant à la cocaïne, elle peut être directement autoadministrée au niveau des terminaisons dopaminergiques dans le cortex frontal, mais semble-t-il, pas dans le noyau accumbens (Goeders et Smith, 1983).

3.2 Les opiacés
La morphine ou l’héroïne, administrées par l’expérimentateur ou autoadministrées par l’animal, augmentent la libération de dopamine dans le noyau accumbens (Di Chiara et Imperato, 1986 ; Wise, Leone, Rivest et Leeb, 1995). C'est Broekkamp et ses collaborateurs qui ont été les premiers à suggérer que les neurones dopaminergiques, localisés dans l'aire tegmentale ventrale, pourraient constituer le site des effets renforçants des opiacés (Broekkamp, Van Den Bogaard, Heynen, Ross, Cools et Van Rossum, 1976). Des antagonistes opiacés injectés directement dans l'aire tegmentale, au niveau des corps cellulaires dopaminergiques, et dans le noyau accumbens, au niveau des terminaisons dopaminergiques, entraînent une augmentation de l'autoadministration d'héroïne (Britt et Wise, 1983 ; Vaccarino, Bloom et Koob, 1985) ce qui est interprété comme une diminution des effets renforçants de l'héroïne (voir précédemment). Il apparaît toutefois que le noyau accumbens soit une structure plus sensible aux effets des antagonistes opiacés (Vaccarino, Bloom et Koob, 1985).

La lésion 6-hydroxydopamine des neurones dopaminergiques dans l'aire tegmentale ventrale (Bozarth et Wise, 1986) et dans le noyau accumbens (Smith, Guerin, Co, Barr et Lane, 1985) entraîne une diminution des effets renforçants de l'héroïne ou de la morphine étudiée par le comportement d'autoadministration. Ces derniers résultats prêtent à discussion puisqu'ils n'ont pas été retrouvés par le groupe de G. Koob (Pettit, Ettenberg, Bloom et Koob, 1984) qui a montré que la lésion 6-hydroxydopamine dans l'accumbens, supprime l'autoadministration de cocaïne, mais pas celle d'héroïne. Il faut cependant ajouter que lorsque les effets renforçants de l'héroïne sont évalués par une autre méthode que l'autoadministration (la préférence de place conditionnée), ils sont clairement supprimés par la lésion des terminaisons dopaminergiques de l'accumbens (Spyraki, Fibiger et Phillips, 1983).

Même si tous les résultats ne sont pas totalement concordants, il semble que les effets renforçants des opiacés 1) s'exercent au niveau de deux structures cibles importantes : l'aire tegmentale ventrale et le noyau accumbens et 2) dépendent, au moins en partie, de l'activité des neurones dopaminergiques mésolimbiques qui connectent ces deux structures (Bozarth, 1986 ; Bozarth et Wise, 1986). Le rat s'autoadministre directement dans l'aire tegmentale ventrale, la morphine (Bozarth et Wise, 1981), le fentanyl (Van Ree et De Wied, 1980) et diverses amphétamines (Devine et Wise, 1990). Ces résultats sont à rapprocher du fait que les opiacés, injectés dans l'aire tegmentale ventrale, augmentent l'activité électrique des neurones dopaminergiques (Matthews et German, 1984) et la libération de dopamine dans le noyau accumbens (Di Chiara et Imperato, 1986 ; Spanagel, Herz et Shippenberg, 1991). De plus Bozarth et Wise (1986) ont montré que la morphine, injectée dans l'aire tegmentale ventrale, avait le même effet (diminution) sur l'autoadministration d'héroïne et de cocaïne. Ces données suggèrent que l'héroïne et la cocaïne ont des effets renforçants qui s'exercent par la mise en jeu d'un substrat neuronal commun.

3.3 Les autres substances toxicomanogènes et les renforcements naturels
Les psychostimulants et les opiacés ne sont pas les seules substances toxicomanogènes dont les effets renforçants semblent dépendre de l'activité dopaminergique mésolimbique. L'alcool augmente l'activité électrique des corps cellulaires dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (Brodie, Shefner et Dumwiddie, 1990) et stimule la libération de dopamine dans l'accumbens (Di Chiara et Imperato, 1988 ; Yoshimoto, Mc Bride, Lumeng et Li, 1991). La nicotine produit également une augmentation de l'activité électrique des neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (Mereu, Yoon, Boi, Gessa, Naes et Westfall, 1987) et de la libération de dopamine dans l'accumbens (Brazell, Mitchell, Joseph et Gray, 1990 ; Di Chiara et Imperato, 1988 ; Rowell, Carr et Garner, 1987). De plus, les antagonistes dopaminergiques (Corrigall et Coen, 1991) et la lésion des terminaisons dopaminergiques dans l'accumbens (Corrigall, Franklin, Coen et Clarke, 1992 ; Singer, Wallace, et Hall, 1982) réduisent l'autoadministration de nicotine.

Le tetrahydrocannabinol, composé actif du cannabis, augmente également la libération de dopamine dans l'accumbens (Chen, Paredes, Li, Smith, Lowinson et Gardner, 1990). Un rôle pour les neurones dopaminergiques mésolimbiques a été également proposé pour les effets renforçants du diazepam (Spyraki et Fibiger, 1988), et la phencyclidine s'est révélée avoir des effets inhibiteurs sur la recapture de la dopamine (Gerhardt, Pang et Rose, 1987), donc potentialisateur de la transmission dopaminergique.

Dans la mesure où on peut considérer que les drogues agissent sur des systèmes neuronaux qui sont aussi la cible des effets renforçants des stimuli naturels, il est intéressant de constater que la consommation de nourriture (Hernandez et Hoebel, 1988 ; Yoshida, Yokoo, Mizoguchi, Kawahara, Tsuda, Nishikawa et Tanaka, 1992) et l’acte sexuel (Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaka, Phillips et Fibiger, 1990) augmente la libération de dopamine dans l'accumbens. Lorsqu’une nourriture plus ou moins appétissante est offerte, c’est la nourriture la plus appétissante qui augmente le plus la libération de dopamine (Mortel and Tantino, 1995).

Enfin, non seulement les neurones dopaminergiques sont activés par différents types de drogues et renforcements naturels mais des travaux récents font état, à l'inverse, d'une diminution de libération de dopamine au cours du sevrage par la cocaïne (Parsons, Smith et Justice, 1991) la morphine (Diana, Pistis, Muntoni et Gessa, 1995 ; Acquas et Di Chiara, 1992 ; Pothos, Rada, Mark et Hoebel, 1991) et l'alcool (Rossetti, Melis, Carboni, Diana et Gessa, 1992) et la nicotine (Fung, Schmid, Anderson and Lan, 1996). De plus, en rétablissant la transmission dopaminergique dans l’accumbens, soit indirectement par l’administration périphérique d’un agoniste a 2 adrénergique, la clonidine (Pothos, Rada, Mark et Hoebel, 1991), soit directement par l’application " in situ " d’un agoniste des récepteurs dopaminergiques D2 (Harris et Aston-Jones, 1994), le syndrome de sevrage à la morphine est fortement atténué.

Très généralement, le niveau de l’activité dopaminergique dans l’accumbens semble être un index de l’état euphorique ou dysphorique-anhédonique du sujet (voir aussi Koob, Wall et Bloom, 1989). Cela ne signifie pas pour autant que la seule activité dopaminergique dans l’accumbens soit à l’origine de la prise de drogues. Un " baromêtre " ne fait pas le temps, et ces neurones ne sont pas les seuls à intervenir. Pour ne considérer que les seuls neurones dopaminergiques, il est clair qu’il existe une balance fonctionnelle entre cette voie dopaminergique sous-corticale et celle aboutissant au cortex préfrontal (Simon et Le Moal, 1988 ; Tassin, Hervé, Vezina, Trovero, Blanc, Glowinski, 1991). Nous avons montré qu’une situation expérimentale, telle que la privation de contacts sociaux (Blanc, Hervé, Simon, Lisoprawski, Glowinski et Tassin, 1980), ou une intervention chirurgicale, telle que la lésion des neurones dopaminergiques méso-amygdaliens (Deminière, Taghzouti, Tassin, Le Moal et Simon, 1988) ou celle des neurones du raphé médian (Hervé, Simon, Blanc, Le Moal, Glowinski et Tassin, 1981) débouchent chaque fois sur une prise de drogues augmentée. De plus, il a été montré récemmment (Bassarco, Tanda et Di Chiara, 1995) que la libération de dopamine dans le cortex préfrontal était augmentée lors du sevrage à la morphine ; autrement dit, présentait une activité opposée à celle observée dans le noyau accumbens.

4 Les facteurs modifiant les effets du renforcement ou les dimensions temporelle, extracorporelle et corporelle
La connaissance de la nature chimique d'une substance ne suffit pas pour prédire ses effets sur le comportement. La même substance peut renforcer certaines réponses comportementales (autoadministration) et en supprimer d'autres (aversion conditionnée). La variabilité de tels effets n'est pas unique au domaine pharmacologique. L'exemple, sans doute le plus spectaculaire, est celui du choc électrique qui, dans certaines conditions, est autoadministré par les animaux (Morse et Keller, 1977). Les effets du renforcement provoqué par les drogues sont considérablement influencés par l'histoire du sujet ou le contexte dans lequel la drogue est administrée, et par le sujet lui-même.

4.1 L'expérience passée
L'histoire du sujet comme déterminant de l'effet d'un certain nombre de substances toxicomanogènes a été admirablement montré par Barrett et ses collaborateurs. Des singes sont testés au cours de trois types de situations successives : 1) l'appui sur un levier qui permet d'obtenir un renforcement alimentaire est puni par un choc électrique survenant tous les 30 appuis. Classiquement, dans ce type de situation, le nombre d'appuis est faible. 2) l'appui sur ce même levier permet, cette fois, de repousser dans le temps la survenue du même choc électrique. 3) les animaux sont replacés dans la situation 1. Les effets de l'injection d'amphétamine sont évalués sur le comportement des animaux au cours de la phase 1 et 3 de l'expérience. Alors que l'amphétamine n'a aucun effet lors de la phase 1, elle augmente le nombre de réponses en phase 3, c'est à dire lorsque les animaux sont placés exactement dans la même situation, mais avec une expérience comportementale différente (Barrett, 1977).

Barrett et Stanley (1983) ont également montré que l'histoire de l'animal peut inverser les effets comportementaux de la morphine. Des singes sont d'abord placés dans une situation d'évitement du choc électrique (la réponse comportementale consiste à tirer une chaîne pour différer la survenue du choc) puis dans une deuxième situation où les appuis sur un levier entraînent l'application d'un choc électrique et enfin, ces mêmes animaux sont à nouveau testés dans la situation de départ. La morphine qui diminue la fréquence de réponses au cours de la première phase de l'expérience, l' augmente lorsque les animaux sont retestés dans la même situation. La morphine peut donc avoir des effets opposés selon la nature de l'expérience comportementale vécue. Les effets du chlordiazépoxide sont également modifiés en fonction de l'expérience du sujet (Barrett et Witkin, 1986).

L'histoire individuelle a un effet direct sur l'autoadministration des drogues. Des stress répétés entrainent une augmentation de l'autoadministration d'alcool chez le singe (Clarke et Polish, 1960) et d'amphétamine chez le rat adulte (Piazza, Deminière, Le Moal, et Simon, 1990). Une facilitation de la prise de drogue a également été mise en évidence à la suite de stress précoces pratiqués pendant la période prénatale du rat. Des stress pratiqués chez la mère, en période de gestation, ont entraîné un développement rapide de l'autoadministration d'amphétamine, testée à l'âge adulte chez les petits de ces mères stressées (Deminière, Piazza, Guegan, Abrous, Maccari, Le Moal et Simon, 1992). Les conditions de vie au cours du développement et à l'âge adulte ont aussi une grande importance. Des jeunes singes, élevés en groupe mais sans aucun contacts avec les adultes, consomment de grandes quantités d'alcool (Higley, Hasert, Suomi et Linnoiha, 1991). La privation de communications sociales chez le rat favorise le développement de l'autoadministraion intraveineuse de cocaïne et d'héroïne (Bozarth, Murray et Wise, 1989 ; Schenk, Lacelle, Gorman et Annit, 1987). Sans aborder les effets du stress sur les différents systèmes de neurotransmission dans le cerveau, on peut remarquer que le stress et les drogues agissent en partie sur les mêmes systèmes (notamment le système dopaminergique).

Enfin, l'expérience de l'autoadministration d'une substance augmente l'intensité d'autoadministration d'une autre substance ou même sa probabilité d'autoadministration. Il a été montré chez le singe que, dans certaines conditions expérimentales, l'autoadministration de D 9 - tetrahydrocannabinol ne peut se développer que si préalablement les animaux se sont autoadministrés de la phencyclidine (Pickens, Thompson et Muchow, 1973).

4.2 Le contexte
Les circonstances dans lesquelles une drogue est prise apparaissent comme aussi importantes que ses propriétés pharmacologiques. Certains programmes de renforcement alimentaire (distribution automatique et espacées dans le temps de petites quantités de nourriture) chez le rat affamé provoquent l'apparition de comportements surajoutés ou de déplacement (polydipsie, agressivité) qualifiés d'excessifs et de compulsifs (Falk, 1961). Il a été montré que ce contexte environnemental augmente chez le rat la probabilité et l'intensité de l'autoadministration de nicotine, alcool, D 9 - tetrahydrocannabinol, diazepam, cocaïne et héroïne (Sanger, 1986 ; Singer, Oei et Wallace, 1982).

Grâce à plusieurs expériences remarquables, il a été montré chez le singe et le rat, que l'environnement qui était associé aux effets de l'autoadministration de morphine ou du syndrome d'abstinence à la morphine, avait une influence très grande sur le comportement ultérieur. Une forte lumière associée au syndrome d'abstinence à la morphine (provoqué par l'injection d'un antagoniste, la nalorphine) a ensuite la capacité, seule, de produire un syndrome d'abstinence chez le singe (Goldberg, Woods et Shuster, 1969). La reprise de l'autoadministration de morphine chez le rat (rechute) après plusieurs jours sans drogue est plus rapide dans l'environnement où l'autoadministration s'est développée la première fois (Thompson et Ostlund, 1965). Les résultats de cette expérience déjà ancienne rappelent fortement les données obtenues chez l’homme par Robins et collaborateurs (Robins, Helzer et Davis, 1975). Parmi les anciens combattants américains du Viet-Nam, très peu avaient rechuté dans la toxicomanie après leur retour au pays, en comparaison de ceux vivant depuis toujours dans le même contexte environnemental.

4.3 L'individu
" Ask not what disease the person has but rather what person the disease has " **
Il est banal de considérer que l'effet d'une substance dépend du substrat sur lequel elle s'exerce ; cependant la prise en compte des différences individuelles de réponse aux drogues est peu fréquente chez l'animal. D'une manière générale, dans les domaines de la neurobiologie et psychobiologie animales, les différences individuelles sont plutôt considérées comme une source de problèmes que de richesse. Pourtant, ces différences existent et la question que l'on doit se poser est de savoir pourquoi la même substance à des effets suffisamment forts sur certains sujets pour entraîner une autoadministration très intense et des effets faibles ou même aversifs sur d'autres. Cette question a été abordée dans notre laboratoire à partir de l'étude du développement de l'autoadministration intraveineuse d'amphétamine chez le rat.

La réponse de l'animal à la drogue a été analysée dès les premiers contacts avec celle-ci et pour des doses de produit très faible à chaque injection (10 mg). Seule cette procédure permet de révéler des différences individuelles ; ce qui n'est pas le cas de la grande majorité des études qui portent sur l'analyse de l'autoadministration en situation de rétention, c'est à dire après de nombreuses et longues séances quotidiennes et donc après administration d'importantes quantités de drogues. Dans les conditions expérimentales de la rétention, seuls les animaux qui développent l'autoadministration sont conservés et parmi ceux qui sont conservés, les différences individuelles sont gommées.

Nous avons montré que la prise de drogue est extrêmement variable d'un animal à l'autre : certains sujets étant de très gros consommateurs, d'autres de petits consommateurs occasionnels et d'autres encore pouvant être condisérés comme "résistants" à la consommation d'amphétamine (Piazza, Deminière, Le Moal et Simon, 1989). Cette prédisposition plus ou moins grande à la prise d'amphétamine a pu être mise en relation avec certains traits comportementaux et biologiques (neuroendocriniens et neurochimiques), (Dellu, Piazza, Mayo et Simon, 1996).

Sur le plan comportemental, des différences de réactivité locomotrice ont été mises en évidence chez les rats exposés à un environnement nouveau. Les animaux les plus réactifs, qualifiés d'animaux "high-responders" (HR), se sont révélés être les animaux les plus gros consommateurs d'amphétamine alors que les animaux les moins réactifs, les "low-responders" (LR), étaient indifférents à la drogue ou seulement de faibles consommateurs (Piazza, Deminière, Le Moal et Simon, 1989). Des travaux complémentaires ont montré que les animaux HR n'étaient pas simplement hyperréactifs à la nouveauté mais recherchaient la nouveauté, la diversité et même un environnement relativement aversif (Dellu, Mayo, Piazza, Le Moal et Simon, 1993). Ces données ne sont pas sans rappeler certains aspects du trait "recherche de sensations" décrit chez l'homme pour la première fois par Zuckerman (1987, 1991). De plus, chez l'animal comme chez l'homme, ces caractéristiques comportementales disparaissent au cours du vieillissement (Dellu, Piazza, Mayo, Le Moal et Simon, 1996). Chez l’animal, une revue récente de la littérature (Bardo, Donohew and Harrington, 1996) souligne la parenté entre recherche de nouveauté et recherche de drogue et met en avant le rôle du système mésolimbique dans les deux phénomènes. Chez l’homme, il a été rapporté que la recherche de sensations fortes constituait le trait de personnalité le plus puissant pour prédire l’utilisation et l’abus de diverses drogues. Une étude réalisée à partir de 201 toxicomanes aux opiacés et 133 de leurs frères ou soeurs a montré l’existence d’une corrélation entre le degré de recherche de sensations et le début de la prise de drogue et le développement d’une addiction (Kosten, Ball et Rounsaville, 1994). Enfin, deux études menées chez deux groupes ethniques différents, ont montré une asociation entre le polymorphisme (exon III) du gène du récepteur dopaminergique D4 et le trait de recherche de nouveauté (Benjamin, Greenberg, Murphy, Lin, Patterson and Hamer, 1996 ; Ebstein, Novick, Umansky, Priel, Osker, Blaine, Bennet, Nemanov, Katz and Belmaker, 1996).

La caractérisation des animaux HR et LR a été effectuée sur le plan neuroendocrinien à travers l'étude du fonctionnement de l'axe corticotrope puisque cet axe est activé lors de l'exposition à la nouveauté. Les résultats obtenus montrent qu'une différence comportementale de réactivité à la nouveauté s'accompagne d'une différence de réactivité de l'axe corticotrope. Comparativement aux rats LR, les animaux HR, en réponse à l'exposition à un milieu nouveau (le même que pour la mesure de la réactivité comportementale), présentent une sécrétion de corticostérone identique en amplitude mais plus longue (Piazza, Maccari, Deminière, Le Moal, Mormède et Simon, 1991). Il existe une corrélation positive entre la réactivité comportementale, la réactivité de l'axe corticotrope et l'intensité de l'autoadministration d'amphétamine. Il apparaît même qu'il y a plus qu'une corrélation entre sécrétion de corticostérone et autoadministration d'amphétamine puisque l'injection de corticostérone à des animaux résistants à l'autoadministraion (animaux LR) déclenche la prise de drogue (Piazza, Maccari, Deminière, Le Moal, Mormède et Simon, 1991).

Le statut neurochimique des animaux prédisposés ou non à la prise de drogue a été examiné. Ce sont les neurones dopaminergiques qui ont fait l'objet de l'étude en raison de leur implication dans les processus de renforcement (voir précédemment). Les analyses biochimiques ont été effectuées en conditions de base sur des animaux HR et LR sélectionnés à partir de la réactivité comportementale à la nouveauté. Comparativement aux rats LR, les animaux HR (prédisposés à l'autoadministration d'amphétamine) présentent une activité dopaminergique, mesurée post-mortem par le rapport DOPAC/DA, plus élevée dans le noyau accumbens et plus faible dans le cortex préfrontal (Piazza, Rougé-Pont, Deminière, Kharouby, Le Moal et Simon, 1991). Il a été également montré que, lors de l'application d'un stress à l'animal, les concentrations extracellulaires de dopamine, mesurées in vivo par microdialyse dans l'accumbens, sont plus grandes chez les rats HR, prédisposés à l'autoadministration d'amphétamine (Rougé-Pont, Piazza, Kharouby, Le Moal et Simon, 1993).

L'origine de ces différences individuelles chez des rats, issus de la même souche, mais non consanguins, n'a pas été explorée. Comme cela a été montré pour ces animaux et largement décrit ici pour l'autoadministration de drogues en général, les facteurs historiques et environnementaux peuvent jouer un rôle ; ce qui n'exclut nullement une participation génétique.

L’origine génétique des différences individuelles de consommation de drogue chez l’animal a surtout été étudié pour l’alcool. Certaines souches consanguines de rats (Loewis v.s. Fischer 344) ou de souris (C 57 Bl/6 vs. DBA/2 et BALB/c) ont une propension plus grande que d’autres à consommer de l’alcool (George, Ritz and Elmer, 1991). A partir de souches non consanguines de rats et après de multiples sélections successives, on a pu aboutir à des lignées recherchant ou évitant l’alcool (UChA vs. UChB au Chili , AA vs. ANA en Finlande ; P vs. NP et HAD vs. LAD aux USA et sP vs. sNP en Sardaigne) (pour revue voir Li, Lumeng and Doolitle, 1993). Ces travaux convergent pour mettre en évidence l’influence des neurones dopaminergiques dans la consommation d’alcool et montrent notamment une hyperactivité des neurones dopaminergiques aboutissant à l’accumbens chez les animaux qui préfèrent l’alcool (Weiss, Hurd, Urigerstedt, Markon, Plotsky and Koob, 1992 ; Weiss, Lorang, Bloom and Koob, 1993).

Dans une population de singes verts de Saint-Kitts (île des Caraïbes), 15% environ des individus sont de gros consommateurs d’alcool. Par rapport aux animaux non consommateurs, ils présentent une altération de la densité du transporteur de la dopamine dans le noyau accumbens et le striatum (Mask, Staley, Doepel, Young, Ervin and Palmour, 1996). La densité du transporteur est augmenté chez ces sujets en l’absence de consommation d’alcool et après le sevrage d’une période prolongée de consommation. En période de prises régulières d’alcool, elle est abaissée.

5 L’autoadministration de drogues : un modèle de consommation, de toxicomanie ou de psychopathologie ? ou l'animal modèle et l'homme à problèmes
L’autoadministration de drogues chez l’animal dépend, comme chez l’homme, d’un grand nombre de facteurs qui interagissent entre eux : la nature de la drogue, le contexte, l’histoire du sujet et le sujet lui-même. C’est dire la richesse du modèle animal et c’est souligner en même temps qu’une meilleure connaissance des seuls effets moléculaires et cellulaires d’une substance n’aboutira pas à une meilleure compréhension du phénomène de prise de drogue. D’une part, le même animal peut s’autoadministrer plusieurs drogues (alcool, substances opiacées, cocaïne) appartenant à des classes pharmacologiques différentes (George, 1993) ; l’intensité de cette prise de drogue étant corrélée à l’intensité de la prise de renforçateurs naturels (Gathan, Labounty, Wyvel and Carroll, 1996 ; Gosnell, Lane, Bell and Krahn, 1995)et d’autre part, la même drogue n’est pas autoadministrée par tous les animaux. On peut formuler les mêmes remarques chez l’homme car la monotoxicomanie est rarement la règle et, heureusement, tous les individus ne sont pas toxicomanes.

L’une des caractéristiques essentielles des conduites de dépendance chez l’homme est la perte de contrôle (voir DSM-III R et ICD 10). Quand on sait l’importance du cortex préfrontal dans la capacité à différer un renforcement et le contrôle de l’impulsivité, il est raisonnable de suggérer que l’hypodopaminergie frontale des animaux HR puisse jouer un rôle. Une des limitations de la quasi-totalité des travaux sur l’autoadministration de drogue, c’est de ne pas permettre d’évaluer cette notion de perte de contrôle. Il y a, cependant, une exception : c’est le modèle développé par Wolffgramm (Wolffgramm, 1991 ; Wolffgramm et Heynes, 1995). Il consiste à permettre un accès libre à la drogue pendant pratiquement toute la durée de vie de l’animal. Contrairement à la quasi-totalité des travaux qui ne prennent en compte que l’aspect quantitatif (pharmacologique) de la prise de drogue, il permet l’étude d’un éventuel changement qualitatif sous l’influence de facteurs internes ou externes ; autrement dit, il permet de distinguer entre prise de drogue contrôlée (consommation) et non contrôlée (addiction). L’utilisation de ce modèle a permis de montrer que l’administration forcée de drogues, bien qu’entraînant une dépendance physique n’est pas suivie d’addiction. Cette distinction va dans le sens des études menées chez l’homme par Rounsaville et collaborateurs (Carroll et al., 1994 ; Rounsaville et al., 1986 ; 1993) puisque ces auteurs montrent que les signes de tolérance et de sevrage ne sont pas indispensables pour caractériser l’addiction à différentes classes de drogues aussi bien en termes de validité que de fidélité (voir aussi le DSM IV).

Sur la base des données précédentes, il apparaît que l’autoadministration de drogues chez l’animal, constitue un modèle intéressant pour l’amélioration de nos connaissances sur la toxicomanie humaine. Est-ce à dire que le modèle animal de toxicomanie échappe aux critiques formulées pour les autres modèles animaux de psychopathologie humaine (voir Le Moal et Jouvent, 1992) ? D’une manière générale, il y a quelque chose de paradoxal dans la démarche conceptuelle qui semble à l’origine d’un certain nombre de modèles animaux de psychopathologie. Le but clairement avoué est de recueillir des données chez l’animal afin de réduire notre ignorance sur les désordres du psychisme humain. Or, à partir d’une pathologie humaine mal définie, d’une nosographie incertaine, comment peut-on imaginer mettre en place une modélisation qui ne le soit pas ? et comment à partir d’une modélisation obscure, peut-on rendre plus claire cette psychopathologie ? La nosographie psychiatrique classique a été quelque peu ébranlée au cours de ces dernières années (Akiskal, 1986 ; Kendell, 1975 ; Van Praag, 1987 ; 1993). Van Praag a proposé d’utiliser le terme d’approche fonctionnelle/dimensionnelle pour l’opposer à l’approche catégorielle classiquement utilisée. Cette approche transnosographique, centrée sur l’étude des symptômes, présente un certain nombre d’avantages comme par exemple, dans le cadre des recherches en génétique, de permettre de s’appuyer sur un phénotype plus convaincant que celui dérivé de l’approche syndromique/diagnostique et, dans le cadre des études chez l’animal, de fournir des données plus accessibles à la modélisation (Costello, 1992 ; Ginsburg, Werik, Escobar, Kugelmass, Treanor and Wendtland, 1996).

Incontestablement, l’isomorphisme est grand entre l’autoadministration de drogue chez l’animal et chez l’homme. Le modèle animal de prise de drogue est sans doute plus exploitable que les autres modèles animaux de psychopathologie, en grande partie parce que ce n’est pas un modèle de psychopathologie mais un modèle symptomatique.

La mise en évidence de l’autoadministration de drogues chez l’animal a amené à conclure que les drogues contrôlent le comportement en agissant sur un substrat biologique " normal " et par conséquent, une psychopathologie préexistante ne devait pas être envisagée dans le phénomène de prise de drogue. Cependant, ce raisonnement ne prend pas en compte le fait que certains animaux ne s’autoadministrent pas la drogue et présentent un substrat biologique différent de ceux qui développent l’autoadministration. C’est cette différence (innée et/ou acquise) de substrat biologique qui est révélée et amplifiée par les effets extrêmement puissants de la drogue.

Dans l’interaction entre le sujet et la drogue, l’attention des biologistes a surtout été dirigée (et continue de l’être) sur l’objet de la toxicomanie (la molécule). C’est dans cette ligne de pensée que s’est développé le mythe de la cure de sevrage, chez l’homme, capable de résoudre les problèmes du toxicomane. Pas plus que le contact avec la drogue ne suffit à définir la toxicomanie, l’absence de prise de drogue est insuffisante pour considérer que le syndrome de dépendance a disparu.

La toxicomanie ne peut pas se réduire à un problème de pharmacologie, ou encore, être assimilée à une maladie de type infectieux. C’est pourtant l’objet d’une confusion fréquente dans les recherches biologiques où l’accent est surtout mis sur la réponse à la drogue et les conséquences (la symptômatologie) ; un peu comme si la seringue véhiculait de la même façon le SIDA et la toxicomanie. Il semble plus heuristique de s’intéresser au sujet qui prend la drogue et au pourquoi de cette recherche (étiologie). L’essentiel repose plus sur le sujet toxicomane et le processus addictif que sur la molécule, autrement dit, l’objet de l’addiction.

La pharmacodépendance n’est pas une maladie ; elle ne traduit que l’un des symptomes d’une maladie ou plutôt d’un processus. Comme le souligne Van Praag (1993) : " ¨Psychiatric symptoms are the behavioral expression of a psychological dysfunction, not the dysfunction itself ". Le processus addictif peut trouver à s’exprimer différemment selon les périodes et les circonstances et, en particulier, par d’autres conduites que celles liées à la prise d’une molécule toxicomanogène. La drogue n’est qu’un des éléments de l’environnement. Chez l’homme, certaines conduites alimentaires (boulimie), sexuelles, ou activités pathologiques apparemment très variées (jeu, achats, activités à risque ...) peuvent être considérées comme des toxicomanies sans drogue (Orford, 1985 ; Venisse, 1991). Comme il y a une communauté de substrat neuronal entre l’action de diverses drogues, il est possible qu’il y ait une communauté de processus impliqués dans l’autoadministration de ces substances. L’une des limitations triviales de l’autoadministration de drogues chez l’animal de laboratoire réside dans le fait que celui-ci ne peut pas " s’exprimer " autrement qu’en prenant de la drogue * . Ce qu’il y a de particulièrement intéressant, c’est de savoir ce que fait l’animal quand on lui offre d’autres possiblités. Nous avons montré que les animaux qui recherchent la drogue (les rats HR) sont également ceux qui sont le plus sensibles à un renforcement alimentaire (Dellu, Piazza, Mayo, Le Moal et Simon, 1996). Ce sont également les mêmes rats qui s’autoadministrent l’amphétamine et qui développent un comportement de polydipsie (Piazza, Mittleman, Deminière, Le Moal et Simon, 1993). La polydipsie fait partie des activités de déplacement ou de substitution qui sont généralement interprétées comme représentants des réponses d’ajustement à une situation conflictuelle ou à une situation de frustration. La nature des activités de déplacement peut se définir comme un recours à l’agir. Elle dépend de la nature de l’environnement et peut se traduire, selon les situations, par de la polydipsie, de l’agressivité, de l’hyperactivité motrice ou d’autres comportements plus ou moins compulsifs.

Les arguments avancés ci-dessus trouvent un support dans des travaux anciens de l’équipe de Valenstein aux USA (Valenstein, Cox et Kakolewski, 1969). Il a été montré que les comportements déclenchés par la stimulation électrique de l’hypothalamus latéral (et qualifiés de " stimulus-bound- behaviors " pouvaient être très variés et dépendaient en fait de la présence d’une cible dans l’environnement. L’intérêt des travaux menés par cette équipe ne s’arrête pas là puisqu’ils ont montré que cette activation comportementale canalisée par l’environnement, d’une part, était reliée à l’activité des neurones dopaminergiques et, d’autre part, n’était pas présente chez tous les individus (Mittleman et Valenstein, 1984). Les individus qui manifestent la plus forte activation comportementale sont ceux qui sont les plus sensibles à l’amphétamine et sont également ceux qui développent le comportement de polydipsie le plus intense. La similitude est frappante entre le comportement de ces animaux et celui des animaux HR précédemment décrits.

6 Conclusion
En conclusion, il apparaît que le sujet pharmaco-dépendant exprime un manque qui se situe en amont du manque pharmacologique. Le défi consiste à comprendre la nature de cette carence qui se traduit par des " appétits excessifs " et à caractériser les désordres biologiques correspondants. Il va largement au delà du seul problème de l’addiction puisqu’il concerne l’étude des interactions entre une grande variété de facteurs complexes (génétiques, psychobiologiques, environnementaux, sociaux ...) et des mécanismes impliqués dans le contrôle du comportement par le cerveau et en retour du cerveau par le comportement.

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