Re: LE THEME SCLEROSE EN PLAQUE

Réponse à: Re: LE THEME SCLEROSE EN PLAQUE envoi de bazil.cyril le 29 Avril 2002 21:47:53:

Sclérose en plaques J. Cambier
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******** voir EN BAS le paragraphe GENETIQUE
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Trente mille français au moins sont reconnus atteints de sclérose en plaques (SEP). Leur espérance de vie est peu réduite mais leur vie active est compromise tant par le handicap actuel que par la menace que la maladie fait peser sur l’avenir de sujets qui ont été marqués de son sceau à la fleur de l’âge. Puisqu’il n’y a pas de test spécifique, la certitude du diagnostic varie par degrés : à côté des SEP certaines figurent la cohorte des SEP probables et celle des SEP possibles.

Qu’ils se sachent atteints ou qu’ils craignent de l’être, les patients plus ou moins efficacement informés par les médias interrogent sur la nature de la maladie, son incidence familiale, les moyens du diagnostic, le pronostic, les espoirs thérapeutiques. De ce fait, la SEP, affection purement neurologique, n’est pas de la compétence exclusive du spécialiste. Elle est l’affaire de tous les médecins.

La cause de la maladie est inconnue. Comme E. Roullet le précise, l’incidence familiale témoigne d’une disposition génétique liée, dans une certaine mesure, aux groupes tissulaires, mais la maladie n’obéit pas aux lois de l’hérédité mendelienne. La prédisposition est transmise sur un mode plurifactoriel et elle est compatible avec l’intervention d’un facteur de rencontre. Les lésions sont la conséquence d’un processus inflammatoire qui s’attaque exclusivement à la myéline du système nerveux central, mais le déroulement intime de ce processus et ses relations avec les modifications de la barrière sang-cerveau sont différemment interprétés.

Les plaques, qui ont valu son nom à la maladie, correspondent à l’aspect que les volumes de démyélinisation revêtent sur une coupe de cerveau. Les foyers lésionnels sont nombreux (sclérose multiple) et ils sont répartis sans aucune systématisation dans la substance blanche de l’encéphale, de la moelle et des voies optiques dont la myélinisation est de type central (sclérose disséminée). Dans un premier temps, la lésion consiste en une démyélinisation de type inflammatoire au voisinage d’une veinule. Une remyélinisation partielle, voire totale, est possible mais l’évolution naturelle se fait vers une gliose astrocytaire support de la sclérose qui caractérise les plaques anciennes. À tous les stades, la destruction des gaines de myéline contraste avec la préservation au moins relative des cylindraxes : c’est la dissociation myélino-axonale.

L’évolution de la maladie est typiquement discontinue : la constitution du foyer inflammatoire met hors fonction la voie atteinte déterminant ainsi la sémiologie spécifique qui caractérise une poussée. La régression des troubles se produit lors de la cicatrisation du foyer lésionnel avec ou sans remyélinisation. Dans ce dernier cas, la méthode des potentiels évoqués peut déceler un ralentissement de la conduction. Néanmoins, tôt ou tard, la reprise du processus inflammatoire au même foyer ou la multiplication de lésions étagées sur une même voie entament le capital des cylindraxes avec pour conséquence la constitution d’une sémiologie permanente.

Le processus inflammatoire responsable des lésions ne donne pas lieu à une signature biologique incontestable. Les modifications du liquide céphalorachien, utiles au diagnostic, ne sont ni constantes ni spécifiques. Jusqu’à une date récente, le diagnostic était essentiellement clinique fondé sur la multiplicité et l’absence de systématisation des lésions, l’atteinte exclusive de la substance blanche du système nerveux central, l’évolution discontinue par poussées régressives.

Désormais, la démarche clinique est confortée par l’imagerie en résonance magnétique (IRM) qui a accru considéra-blement le poids de chacun de ces critères.

Dans sa discussion des critères de diagnostic, Christian Confavreux insiste sur l’importance de la notion de poussée évolutive et de son équivalent en imagerie qui est l’apparition de lésions nouvelles. D’un autre côté, Catherine Lubetzki constate que cette même notion est décisive pour établir le traitement comme pour évaluer son efficacité. En pratique, la fragilité du concept de poussée évolutive rend compte dans une large mesure des incertitudes du diagnostic et de la difficulté des évaluations thérapeutiques.

En premier lieu, l’apparition de symptômes nouveaux, surtout s’ils sont rapidement régressifs, n’est pas nécessairement l’indice d’une poussée : des manifestations transitoires, amaurose, parésie, ataxie, diplopie, voire troubles de la conscience peuvent se constituer à la faveur d’une hyperthermie ou d’une hyperventilation, manifestant seulement la labilité anormale de la conduction au sein des foyers de démyélinisation. D’un autre côté, certains patients psychologiquement fragiles qui doivent affronter les taches de la vie quotidienne en dépit d’un handicap réel mais peu apparent, tendent à développer une surcharge fonctionnelle.

Les difficultés précédentes mettent à l’épreuve la sagacité du clinicien. Il n’en va pas de même pour les variantes évolutives de la maladie. La figure 1 montre que dans 15 % des cas, l’évolution est d’emblée progressive sans donner lieu à aucune poussée régressive. Dans 55 % des cas, les poussées n’interviennent que durant les premières années de la maladie. Enfin, les formes bénignes sont compatibles avec un nombre relativement élevé de poussées dont le caractère est d’être remarquablement résolutives.

Le recours accru à l’IRM a relativisé la notion de poussée. Si la constatation d’une lésion récente, marquée par le gadolinium, peut expliquer la sémiologie d’une poussée, les discordances entre la clinique et l’imagerie sont fréquentes, notamment l’apparition de lésions nouvelles en l’absence de symptômes. Emmanuel Cabanis fait le point sur cet apport de l’IRM. Il rappelle l’absence de spécificité des images hypodenses obtenues en résonance magnétique et la nécessité absolue de la confrontation de l’imagerie à la clinique. Il montre comment l’usage de divers artifices et les examens en série permettent de suivre l’évolution naturelle de la plaque et celle de la maladie ainsi que d’évaluer l’action des thérapeutiques.

Il ouvre enfin une perspective nouvelle : la résonance magnétique, revenant à sa destination première qui était la spectroscopie, est capable d’explorer les modifications biochimiques qui se produisent au sein des foyers inflammatoires et aussi de déceler des altérations de la myéline à distance des lésions reconnues par l’imagerie.

Faute de pouvoir agir sur la cause de la maladie, la thérapeutique s’est efforcée d’entraver le développement du processus inflammatoire. Catherine Lubetzki présente un exposé critique des résultats obtenus. Ceux-ci ne sont pas négligeables mais ils font naître plus d’espoir qu’ils n’apportent de certitude.

Certes, il est établi que le nombre des poussées et l’apparition de nouvelles images IRM peuvent être notablement réduits mais que signifie cette réduction si le handicap à moyen et à long terme reste le même ? L’avenir dira si la solution est dans le perfectionnement des thérapies à visée immunitaire ou si des méthodes efficaces de protection et de réparation de la myéline peuvent voir le jour.

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suite sur cette maladie



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Sclérose en plaques
suite Généralités
1 Définition de la sclérose en plaques
2 Epidémiologie
3 Génétique
4 Etiologie
5 Clinique - principes du diagnostic
6 Modes de début
7 Tableaux constitués habituels
7.1 Une note paraplégique
7.2 Une note cérébelleuse
7.3 Une note proprioceptive
7.4 Un nystagmus
7.5 Une dysarthrie
7.6 Des anomalies du fond d'oeil
7.7 Autres symptomes
8 Formes cliniques
9 Diagnostic positif
10 L'I.R.M.
11 Diagnostic différentiel
12 Physio-pathologie
12.1 L'auto-immunité
12.2 La génétique
12.3 Les facteurs d'environnement
13 Traitement
13.1 Les corticoïdes
13.2 Les immuno-suppresseurs
13.3 L'Azathioprine (Imurel)
13.4 Le Cyclophosphamide (Endoxan)
13.5 Le Mitoxantrone
13.6 Le béta-Interféron
13.7 La rééducation




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Généralités
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire, une des maladies inflammatoires du système nerveux central, une leuco-encéphalomyélite.
La pathologie inflammatoire du système nerveux central (S.N.C.) réunit :
- des maladies infectieuses aiguës ; en dehors des abcès, ce sont surtout des encéphalites et des myélites à virus (herpès, rougeole, C.M.V. ..), liées à la présence du virus dans les cellules nerveuses ; atteignant en règle (générale ?) la substance grise, ce sont des polio-encéphalites et des polio-myélites (cf. la poliomyélite antérieure aiguë).
- des encéphalomyélites post-infectieuses, qui font suite à une infection virale (vaccine, rougeole, oreillons, varicelle ...), après la phase de virémie, contemporaines de la réponse immunitaire et en rapport avec elle ; elles atteignent la substance blanche ; ce sont des leuco-encéphalites péri-veineuses (oedème, inflammation, démyélinisation en manchons péri-vasculaires) évoluant de façon monophasique.

Cette opposition simple est insuffisante :
- il existe des encéphalites virales très tardives, liées à la persistance d'un virus, persistance latente pendant des années, dans les neurones et dans la glie, avant de se déclarer comme des pan-encéphalites sclérosantes subaiguës (virus de la rougeole, de la rubéole) ;
- certains virus papova pouvant atteindre (en raison d'un déficit immunitaire) les cellules gliales de la substance blanche, donnent une leuco-encéphalopathie multi-focale progressive, d'évolution subaiguë.

Expérimentalement, on peut produire des leuco-encéphalo-myélites par injection à certaines souches de souris avec un adjuvant adéquat, d'un extrait de myéline (ou de protéine basique de la myéline, ou de certains peptides de cette protéine) ; c'est le modèle de l'Encéphalite dite allergique expérimentale (EAE). On peut aussi produire par injection intra-cérébrale de certains virus (virus de Theiler ; hépatite murine) une maladie en deux temps, polio-encéphalite par infestation virale, puis leuco-encéphalite par auto-immunité.

Dans le cadre de la pathologie inflammatoire, la SEP occupe une place particulière, du fait de sa fréquence (la principale maladie non tumorale du système nerveux chez l'adulte jeune), de son évolution prolongée sur des dizaines d'années, entraînant au fil du temps des déficits de plus en plus invalidants.

1. Définition de la sclérose en plaques
La définition nosologique de la SEP reste anatomique ; la description des lésions lui a valu son nom (Charcot 1868).
C'est une démyélinisation, destruction de la myéline dans la substance blanche de l'encéphale et de la moëlle, respectant les axones (dissociation myélino-axonale, au moins relative).
C'est une démyélinisation inflammatoire comme en témoignent les lésions jeunes où l'oedème et l'infiltrat inflammatoire accompagnent la désintégration active des gaines de myéline. Dans les lésions moins jeunes, c'est à la périphérie des lésions, dans leur zone de progression qu'on trouve l'inflammation : lymphocytes T (CD4), puis macrophages et lymphocytes B ; sécrétion d'immuno-globulines (IGM puis IGG). Les lésions anciennes sont le siège d'une prolifération astrocytaire qui caractérise la sclérose du tissu nerveux ; ce que Charcot a décrit, c'est le stade cicatriciel des lésions.
Ces lésions démyélinisantes ont une répartition et une topographie singulières, non pas diffuses, ni en nappes, ni en manchons, mais en plaques. Les zones de démyélinisation sont circonscrites, à la coupe arrondies ou ovalaires, dans l'espace ovoïdes, bien circonscrites, avec une frontière nette par rapport à la myéline saine. Ces plaques sont multiples et disséminées dans le système nerveux central (encéphale, nerf optique, moëlle épinière), pouvant toucher n'importe quel secteur de la substance blanche, mais avec des sites de prédilection : tronc cérébral, zones périventriculaires.

2 Epidémiologie
Elle montre une répartition géographique inégale de la maladie avec des zones de haute prévalence (autour de 100 pour 100.000 habitants) en Scandinavie, Ecosse, Europe du Nord, au Canada et au Nord des Etats Unis, des zones de prévalence moyenne (autour de 50), Europe centrale et de l'Ouest, Sud des Etats Unis, des zones de prévalence basse (inférieure à 20), autour de la Méditerranée et au Mexique. La maladie est exceptionnelle en Afrique dans la population noire. Un premier regard fait donc apparaître un gradient Nord-Sud, des climats tempérés humides aux pays chauds, mais ce principe de latitude n'est pas d'application générale : le Japon, dont l'extension Nord-Sud équivaut à celle des U.S.A. est uniformément en basse prévalence ; la répartition de la SEP dans l'hémisphère Sud ne présente pas un gradient aussi schématique.
D'autre part, dans les zones de prévalence forte et moyenne, on observe une distribution inégale, avec des foyers, dans une ville ou une zone rurale (c'est le cas en Bretagne).

L'analyse de ces données conduit à supposer l'interférence de deux facteurs au moins : un facteur d'environnement et un facteur génétique. L'hypothèse d'un facteur d'environnement est appuyée en particulier sur l'étude des migrations de populations entre des zones de prévalence inégale : très schématiquement, ceux qui migrent après l'âge de 15 ans ont le risque de la région d'origine, ceux qui migrent avant l'âge de 15 ans ont le risque de la région d'arrivée, comme si un évènement décisif se produisait, seulement, dans certaines contrées, à l'adolescence (plusieurs années avant le début clinique de la maladie).

En faveur d'un facteur génétique, outre la faible prévalence de la SEP chez les Japonais, on relève la rareté chez les Noirs américains au Nord comme au Sud des USA. L'intervention du patrimoine génétique est confirmée par le dénombrement des familles multi-cas plus fréquentes que ne donnerait le hasard : on estime le risque à 2 p. 100 pour les frères et soeurs d'un patient, soit un facteur 50 par rapport aux sujets non apparentés. L'étude canadienne des jumeaux dont l'un est porteur de la maladie montre pour les dizygotes une concordance de 2 p. 100 (comme tous les germains), et pour les monozygotes de 40 p. 100. Ceci fait apparaître la fois l'importance du facteur génétique dans le déterminisme de la maladie et le fait qu'il ne s'agit pas d'une maladie héréditairement transmise (100 p. 100 de concordance chez les monozygotes). Il existe une susceptibilité d'origine génétique, mais qui ne suffit pas pour que se produise la maladie.

3 Génétique
La notion de gènes de susceptibilité repose aujourd'hui sur la liaison entre SEP et système HLA. Des études nombreuses et confirmées ont montré, chez les patients atteints de SEP, une sur-représentation (une présence excessive par rapport aux témoins comparables) des allèles A3 et B7, et surtout de DRW15, DQ6 (correspondant au groupe DW2 en culture lymphocytaire mixte). Ces résultats, retrouvés dans les pays européens et en Amérique du Nord, paraissent correspondre principalement à l'apport génétique des populations d'origine scandinave. La liaison à HLA est retrouvée partout, mais les allèles sur-représentés ne sont pas partout les mêmes (exemples de l'Italie du Nord, des parsis en Inde). Si la présence de certains allèles sur le 2ème locus d'histo-compatibilité est responsable de, ou associée à une susceptibilité plus grande à la SEP, ce facteur génétique n'est sûrement pas le seul (ni même possiblement le plus important). Les autres polymorphismes génétiques étudiés (immuno-globulines, récepteur de la cellule T, protéines de la myéline) n'ont pas abouti pour l'instant à débrouiller la transmission certainement multi-génique de la susceptibilité.

4 Etiologie
La répartition par sexes indique une prédominance feminine : à peu près 3 femmes pour 2 hommes.
L'étude des âges montre que le début clinique se situe entre 20 et 40 ans dans 70 p. 100 des cas.
Il y a des débuts précoces :
- 2 p. 100 avant 10 ans
- 13 p. 100 entre 10 et 20 ans
et des SEP de survenue tardive :
- 11 p. 100 entre 40 et 50 ans
- 3 p. 100 entre 50 et 60 ans
- et même 0,3 p. 100 après 60 ans.
L'argument d'un âge d'apparition habituel doit en pratique être relativisé.

5 Clinique - principes du diagnostic
Le diagnostic de SEP repose sur la mise en évidence par la discussion des syndromes cliniques et électro-physiologiques observés de plus d'un site lésionnel, l'obligation de retenir plusieurs localisations et sur le constat d'une évolution qui se prolonge ou se ranime au-delà de quelques mois. La plus caractéristique est l'évolution rémittente par poussées successives (65 p. 100 des cas), qui régressent en quelques semaines, avec ou sans séquelle, pour faire place à une accalmie ou une stabilité jusqu'à la poussée suivante. Quelquefois après une phase d'évolution rémittente de quelques années commence une aggravation de type continu progressif (formes rémittentes-progressives). L'évolution rémittente n'est pas un argument nécessaire : on évalue à 13 p. 100 les S.E.P. continues progressives d'emblée, formes dont le profil est très différent et le pronostic sévère.

6 Modes de début
Les lésions qui s'expriment en premier peuvent siéger en des points très divers du système nerveux central, entraînant une symptomatologie révélatrice, bruyante ou discrète, très variable d'un cas à un autre. Les premières manifestations peuvent être (pour ne citer que les plus fréquentes) :
- une paraparésie,
- une monoplégie brachiale ou crurale,
- un déséquilibre en position debout (cérébelleux ? proprioceptif ? vestibulaire ?)
- des troubles sensitifs, paresthésies, dysesthésies, zones d'hypoesthésie cutanée,
- une névrite optique rétro-bulbaire,
- plus rarement la paralysie d'un nerf crânien, une paralysie faciale, un syndrome de Claude Bernard-Horner.

Le diagnostic repose à ce stade, devant une manifestation fonctionnelle apparemment isolée, sur l'examen neurologique complet recherchant les signes objectifs d'une lésion d'autre localisation, en s'aidant de l'étude des PEV, PES, PEA, éventuellement en réveillant par l'épreuve du bain chaud des symptomes effacés. L'IRM, quand elle montre, avec un syndrome clinique uniloculaire, des lésions multiples de la substance blanche, contribue aussi à rendre le diagnostic probable. Seule l'évolution, indiquant qu'il ne s'agit pas d'un processus aigu monophasique permet un diagnostic affirmé.

7 Tableaux constitués habituels
Au bout d'un temps variable, typiquement après une succession de poussées régressives, la SEP entraîne un tableau déficitaire permanent. Du fait de la prédilection des lésions pour certains faisceaux, un tableau clinique peut être décrit qui, sans être univoque ni obligatoire, se retrouve dans une majorité de cas. Il comporte :

7.1 Une note paraplégique :
Spasticité (en position debout) ; déficit (en position debout) ; déficit modéré des raccourcisseurs ; exagération des ROT, polycinétiques, diffusés (cette exagération se retrouve aux membres supérieurs et s'accompagne précocément d'une abolition du réflexe du voile) ; signe de Babinski.
Avec une paraparésie discrète à l'évaluation neurologique, on peut observer une perte de commande des membres inférieurs à la marche, véritable abasie.

7.2 Une note cérébelleuse :
Qui aggrave les troubles de statique et de démarche. Elle est évidente aux membres supérieurs, grossièrement incoordonnés, jusqu'à rendre l'écriture impossible.

7.3 Une note proprioceptive :
Ataxie ; signe de Romberg ; certains patients doivent contrôler par la vue la position de leurs pieds.

7.4 Un nystagmus :
Les plus fréquents sont le nystagmus latéral rotatoire dans les deux positions latérales du regard et le nystagmus multi-directionnel. A noter particulièrement le nystagmus monoculaire de l'oeil abducteur, témoignant d'une ophtalmoplégie inter-nucléaire. D'autres nystagmus plus rares sont possibles.

7.5 Une dysarthrie :
Où s'associent à divers degrés une composante cérébelleuse et une composante paralytique.

7.6 Des anomalies du fond d'oeil :
Pâleur du segment temporal de la papille, uni ou bilatérale, cicatrice d'une névrite optique dont l'interrogatoire retrouve quelquefois la phase aiguë, comme l'histoire d'un épisode d'amaurose unilatérale spontanément régressif. A la phase séquellaire, une névrite optique peut n'entraîner qu'un minimum de déficit fonctionnel, mais à l'opposé, chez quelques patients, l'amaurose est un des facteurs principaux d'incapacité.


7.7 Autres
A cet ensemble syndromique, lui-même très multiforme selon la sévérité relative des différents constituants, d'autres symptomes peuvent s'ajouter qui en modifient la présentation :

7.7.1 des douleurs
La SEP est une maladie chronique invalidante mais typiquement elle n'est pas douloureuse. Les exceptions prennent la forme :
- de douleurs fulgurantes des membres inférieurs, dont on peut rapprocher le signe de Lhermitte provoqué par la flexion passive rapide du cou (signe d'atteinte cordonale postérieure)
- de douleurs lancinantes diffuses dans la partie basse du corps
- de douleurs faciales, soit à type de Névralgie du trijumeau (en décharge), soit de type continu (avec ou sans hypoesthésie du même territoire)
- de douleurs articulaires et musculaires liées à la spasticité.

7.7.2 des troubles des fonctionnements sphinctériens et sexuel
Habituels à un stade tardif, après de nombreuses années d'évolution, ils apparaissent chez quelques patients précocément et dominent alors le tableau. Ils méritent une attention particulière, un bilan fonctionnel, des mesures rééducatives, des traitements pharmacologiques.

7.7.3 des troubles psychiques
Sur le plan thymique et affectif, on a décrit un état d'indifférence, de sérénité discordante par rapport à l'inconfort réel de vie (spes sclerotica) ; cet état existe mais il est rare et beaucoup plus souvent on observe une dépression plus ou moins révoltée, aggravant l'incapacité sociale et professionnelle.
Sur le plan cognitif, un handicap modéré est fréquent mais non constant : défaut d'attention, de mémoire, de synthèse, de flexibilité. Les formes démentielles sont exceptionnelles, comme les évolutions marquées par des épisodes confuso-maniaques récidivant avec les poussées.

7.7.4 des crises d'épilepsie
Rares dans l'ensemble, elles sont plus souvent généralisées que partielles ; bien contrôlées par le traitement elles peuvent s'éteindre après quelques mois ou quelques années et permettre l'arrêt des anti-convulsivants.

7.7.5 des phénomènes dystoniques
Dans une maladie qui ne comporte pas de symptomes extra-pyramidaux, ils se résument en une contracture (avec des paroxysmes tétaniformes) d'un membre ou d'un hémicorps.

7.7.6 des signes périphériques
La SEP est une démyélinisation centrale ; cette formule lésionnelle explique toute la symptomatologie. Cependant, en fin d'évolution on peut observer une aréflexie dans certains territoires et une atrophie neurogène localisée (lésion des fibres radiculaires motrices dans leur trajet intra-médullaire ? participation de la myéline périphérique au processus de destruction ?).

7.7.7 des signes végétatifs
Très rares sont les dérèglements de la T.A., du pouls, de la vaso-motricité. L'hyperthermie accompagne des épisodes de coma qui, après régression, peuvent se répéter plusieurs fois.

8 Formes cliniques
Le polymorphisme que peuvent réaliser les associations entre les syndromes précédemment décrits permet de passer rapidement sur le chapitre des formes symptomatiques en mentionnant seulement quelques aspects atypiques ou peu habituels :
- des formes hémiplégiques soit soudaines, pseudo-vasculaires, très rarement à bascule, soit progressives simulant une T.C.,
- des formes médullaires, sous la forme d'un syndrome de Brown-Sequard, ou d'une myélite transverse, ou d'une sclérose combinée de la moëlle, d'une paraplégie en flexion ou d'un syndrome du cone terminal. A l'I.R.M. certains cas de lésions purement médullaires peuvent ne pas comporter d'images anormales au niveau de l'encéphale,
- des formes cérébelleuses avec incoordination du tronc, de la tête et des membres ; ce sont des formes rapidement invalidantes chez des sujets jeunes.

Formes évolutives :
Le profil de la courbe évolutive distingue, nous l'avons dit, des formes rémittentes, rémittentes-progressives et progressives d'emblée.
Le rythme des poussées et/ou de la progression des déficits individualise :
- des formes aiguës graves qui installent très vite des handicaps sévères, complétés et remaniés en quelques mois de poussées ininterrompues. Après un ou deux ans elles peuvent finalement se stabiliser en laissant un état déficitaire majeur.
- des formes moyennes, qui, en 10 ans, atteignent le niveau 4 sur une échelle en 10 points (= conserve une activité malgré de sérieuses difficultés), en 20 à 25 ans, le niveau 6 (= déplacements limités et difficiles).
- des formes bénignes, sous forme de poussées espacées, faites de troubles sensitifs régressant chaque fois sans séquelle, ou bien débutant de manière quelconque mais cessant de se manifester après 2 à 3 poussées.
- il y a même des formes muettes, entièrement latentes, découvertes d'autopsie (chez un sujet mort d'une autre affection).

Il faut retenir l'extrême diversité de ces évolutions, bien différente de l'image univoque d'invalidité rapide habituellement attachée à la SEP (et qui correspond aux formes graves : environ 10 pour 100 des cas). Les formes bénignes doivent être connues car, pour elles, aucun risque thérapeutique n'est justifié.

Quelques indications permettent de prévoir à quelle forme évolutive on se trouve confronté :
- l'intervalle entre la première et la deuxième poussée
- le nombre de poussées dans les 2 premières années
- la date d'entrée dans une progression continue
- le niveau atteint sur l'échelle d'invalidité à 5 ans, à 10 ans.
Mais il ne s'agit jamais que de probabilité, la prévision pouvant se trouver démentie, en bien lorsqu'une très longue stabilisation complète intervient (même au cours d'une progression continue), en mal lorsqu'après des années de stabilité sans aucune manifestation de la maladie survient une grave poussée qui augmente sérieusement le déficit séquellaire.
Il y a des formes éteintes de SEP. S'il est habituel de voir l'intervalle s'allonger entre les poussées avec les années, d'observer après 10, 15 ou 20 ans de longues périodes de stabilité, il arrive de rencontrer des patients âgés de 70 ans et plus, chez qui la maladie ne manifeste aucune activité depuis 20 ans et dont l'état neurologique ne changera plus.

9 Diagnostic positif
Il repose sur la clinique, l'électro-physiologie, l'évolution.
L'étude du LCR peut compléter les critères du diagnostic, ce qui est important quand il manque soit la preuve d'une répartition multi-loculaire soit l'évolution polyphasique à rechutes. Elle montre :
- l'élévation de la protéinorachie, toujours modérée (0,60), inconstante,
- la présence anormale à l'électrophorèse d'IgG, produites dans le tissu nerveux , par sécrétion intra-thécale. Le caractère d'exsudat (inflammatoire) et non de transsudat (perméabilité aux protéines sanguines) est démontré par la comparaison du taux (normal) de l'albumine par rapport aux IgG ; comparaison effectuée selon diverses formules dont l'Index IgG de Link.
- la répartition oligoclonale des IgG. Cette anomalie est la plus constante (> 90 p. 100 des cas), la plus caractéristique (elle ne s'observe que dans des encéphalites aiguës ou certaines infections chroniques), mais elle n'est pas révélée par la plupart des électrophorèses de routine.
- une hypercytose, presque toujours modérée (< 20 cellules). Elle manque très souvent, notamment dans les premières années. Dépendant du siège des lésions actives, elle n'a pas de signification pronostique.

10. L'I.R.M.
C'est la seule méthode qui montre les lésions dans le système nerveux central. Elle confirme dès le début de la SEP ce que l'Ana Path. montrait tardivement : le grand nombre de lésions (sans commune mesure avec ce qu'indique la clinique) et leurs sièges de prédilection.
La présence dans la substance blanche de zones d'hypersignal en T2 ne distingue pas : l'oedème, la démyélinisation, la sclérose (plaques anciennes) et, dans celle-ci l'éventuelle nécrose-axonale. L'usage du gadolinium, marquant les zones de perméabilité vasculaire anormale, montre les lésions - quelques plaques, ou la périphérie de quelques plaques, en anneau - actuellement en activité.
Pour le diagnostic, l'IRM est remarquablement sensible, mais non spécifique. Les images d'hypersignal multiples et circonscrites sont fréquentes après la cinquantaine, surtout chez les hypertendus. De telles images s'observent dans la maladie de Behcet et dans les vascularites du SNC. Quelques sujets jeunes présentent un petit nombre d'hypersignaux circonscrits en-dehors de toute pathologie apparente (?). Néanmoins l'IRM apporte, devant un épisode neurologique de localisation unique chez un sujet jeune, l'argument de lésions multiples disséminées.
L'IRM répétée nous a appris beaucoup sur l'histoire naturelle des lésions. Dans les SEP de gravité moyenne, d'évolution rémittente ou rémittente-progressive (les deux types sont ici indissociables), il y a 8 fois plus d'évènements repérables par l'IRM que par la clinique (apparition de nouvelles plaques, augmentation ou diminution de certaines zones d'hypersignal, prise de gadolinium).
L'IRM confirme l'isolement des formes bénignes (images de petite taille, relativement peu nombreuses) et l'individualité des formes continues progressives (petit nombre d'images d'hypersignal, ou pas évolutives, quelques images volumineuses).

11 Diagnostic différentiel
Facile dans la mesure où il existe un tableau habituel, réalisant des associations syndromiques assez particulières, le diagnostic peut aussi être des plus difficile puisque de nombreux cas s'écartent du type par leur tableau et par leur évolution. Les erreurs sont fréquentes, par excès et par défaut. Elles concernent :
- les tumeurs et les angiomes du tronc cérébral
- les malformations de la charnière crânio-encéphalique et les tumeurs du trou occipital
- la maladie de Friedreich
- les syndromes neuro-anémiques
- les myélopathies subaiguës et particulièrement les shunts artério-veineux (avec évolution récidivante)
- les encéphalo-myélites aiguës disséminées (dont l'évolution cependant est monophasique).

Dans le groupe des maladies qui provoquent des lésions multi-loculaires du SNC, on trouve encore :
- la maladie de Whipple,
- les angéites, la maladie de Behcet et les uvéo-névraxites, la maladie de Gougerot-Sjögren.
- la sarcoïdose
- les métastases cancéreuses
- la leuco-encéphalopathie multi-focale progressive.

Contrairement à la SEP, les affections précédentes s'accompagnent, à des degrés divers, d'un syndrome inflammatoire général.
Devant le caractère fluctuant, flou, passager, de certaines manifestations de début (faiblesse, déséquilibre), le diagnostic d'hystérie est quelquefois retenu ; réciproquement des manifestations de nature hystérique peuvent être prises pour des poussées évolutives chez un patient porteur d'une SEP.

Limites nosologiques
La définition de la SEP étant non pas pathogénique mais anatomique et reposant sur la notion de démyélinisation inflammatoire circonscrite multiple, il existe des entités qui peuvent être considérées soit comme des formes anatomiques de la maladie, particulières par le siège, le volume des lésions, leur tendance nécrosante, soit comme des maladies différentes, telles que la Neuro-myélite optique de Devie, ou la forme inflammatoire de la maladie de Schilder. Ce que l'on désigne aujourd'hui comme formes progressives d'emblée de la SEP apparaîtra peut-être un jour comme une autre maladie.

12 Physio-pathologie
Il est faux de dire qu'on ignore tout de la cause de la SEP. Il n'y a pas vraisemblablement une cause unique ; mais on doit plutôt admettre une maladie multi-factorielle dont certains facteurs commencent à être débrouillés, d'autres non.

12.1 L'auto-immunité
Nous disposons d'un modèle expérimental de la SEP : l'encéphalite allergique expérimentale dans ses formes chroniques à rechutes (chez l'homme, les complications neurologiques de la vaccination anti-rabique de type pastorien réalisent une véritable maladie expérimentale très proche de l'EAE). Cette maladie provoquée par une injection unique d'extrait de myéline (ou d'autres antigènes mieux définis : la protéine basique et ses peptides encéphalitogènes ; le protéo-lipide) avec l'adjuvant de Freund complet, partage avec la SEP le fait :
- d'être une démyélinisation inflammatoire
- d'évoluer de façon rémittente et prolongée
- de dépendre de restrictions génétiques, n'étant possible que dans certaines souches de souris
- d'être liée au complexe majeur d'histo-compatibilité.
Elle en diffère cependant du fait que les lésions sont essentiellement péri-veineuses, non en plaques, et surtout qu'aucun antigène n'a pu dans la SEP faire la preuve absolue de son rôle immunogène (responsable d'une auto-immunité).
L'histoire du développement des lésions est très superposable jusque dans le détail entre le modèle animal et la SEP. Le premier phénomène est l'atteinte de l'endothelium des vaisseaux du SNC, avec rupture de barrière, passage de globulines, de lymphocytes et sécrétion de lymphokines. Contemporaine de ce début de la maladie ou du départ d'une poussée, on note dans le sang circulant une chute des cellules CD8 (qui entre autres ont une fonction suppressive). Ces premiers évènements vont induire localement l'activation des macrophages qui dissocient et détruisent les gaines de myéline, ainsi que l'attaque des oligodendrocytes (dans laquelle intervient le complément).
La poussée est un phénomène local, où chaque site lésionnel évolue ou reste éteint de façon indépendante. L'interféron gamma est un des principaux activateurs du développement des lésions.
Si l'on ne peut, en l'absence d'antigènes responsables, affirmer une maladie auto-immune, du moins a-t-on créé pour la SEP le concept de maladie à médiation immunologique.

12.2 La génétique
La susceptibilité à la SEP paraît, nous l'avons vu, déterminée par le patrimoine génétique de chacun. Cette donnée est tout à fait compatible avec l'intervention de mécanismes immunologiques, puisque les principales réponses immunitaires sont commandées et modulées par différents gènes. Dans ce cadre, la présence de certains allèles HLA n'est peut-être pas un simple marqueur de susceptibilité ; la molécule peut intervenir par elle-même dans son rôle de présentateur d'antigène au récepteur de la cellule T. De toute façon, d'autres gènes interviennent encore dans la susceptibilité ; ils sont l'objet d'une active recherche.

12.3 Les facteurs d'environnement
Pour qu'une susceptibilité devienne une maladie il faut la rencontre de facteurs déterminants ou au moins déclanchants. Depuis très longtemps le rôle possible de virus a été suspecté et chaque progrès dans la connaissance de la biologie des virus et des classes de virus a été sans délai testé par rapport à la SEP. La description, contestée, d'épidémies de SEP serait un argument indirect pour l'intervention d'un virus. Episodiquement un isolement (myxovirus, coronavirus, rétro-virus) à partir d'un cas ranime cette vieille discussion.
On ne connaît pas aujourd'hui un virus de la SEP. On n'a pas d'arguments pour étayer l'hypothèse de virus multiples capables de déclancher de façon non-spécifique des réponses immunitaires pathogènes.

13 Traitement
Nous sommes à une période charnière entre un scepticisme buté et des essais thérapeutiques qui se multiplient.
Les essais posent des problèmes difficiles qui ont été bien analysés pour être surmontés :
- l'objectif recherché, définissant le paramètre mesuré (la durée des poussées et les symptomes évalués à 1,2,3,4 semaines ; le nombre de poussées annuelles ; l'augmentation du niveau d'incapacité après 2 ans de traitement). L'histoire naturelle de la maladie impose des conditions rigoureuses pour espérer obtenir des résultats significatifs,
- les effectifs et les durées d'expérimentation,
- le choix entre un essai sur des types déterminés de SEP et une évaluation sur des cas tous-venants, sachant qu'on hésite à proposer l'inclusion, avec une chance sur deux d'être sous placebo, à des patients qui aggravent rapidement leur invalidité, - et sachant que pour les formes bénignes il n'y aura aucune différence entre les patients traités et les témoins,
- les problèmes éthiques tels que le maintien pendant plusieurs années, sous placebo d'une maladie grave (l'essai comparatif de deux traitements risquant davantage de n'être pas concluant et se prêtant rarement à un double insu).
La durée d'un essai et l'effectif des patients inclus peuvent être grandement réduits en mesurant sur des IRM répétées le nombre des événements qui se produisent. On évalue une action efficace sur la maladie mais pas l'utilité pour les malades.
Compte tenu de ces difficultés et des incertitudes qu'elles entraînent, quelques conclusions sont possibles. Les conduites thérapeutiques qui en découlent sont à revoir en fonction des résultats d'essais en cours.

13.1 Les corticoïdes
Ce sont des médicaments actifs sur les poussées (moins durables, moins graves). L'ACTH (naturel ou de synthèse) est remplacé par la prednisone et ses dérivés. Dans cette indication, on préfère aujourd'hui les cures brèves et intenses (1 gramme par jour de méthyl-prednisolone injectable pendant 3 jours). On discute l'utilité de faire suivre ce flash d'une cure de 15 à 20 jours de prednisone per os.
La prise continue de corticoïdes per os ne donne pas d'avantages appréciables ; elle ne protège pas contre le retour des poussées. Elle expose à toutes les complications de la corticothérapie (dont l'amyotrophie, l'excès pondéral et l'ostéo-porose). Elle doit être déconseillée.

13.2 Les immuno-suppresseurs
13.3 L'Azathioprine (Imurel)
Administré au long cours (3 mg/kg/j per os), il a peu d'intolérances et pratiquement pas d'accidents graves. La possibilité d'obtenir une stabilisation prolongée (dans les formes moyennes) est apparente en pratique, mais non définitivement prouvée.

13.4 Le Cyclophosphamide (Endoxan)
Influence l'aggravation spontanée de la maladie. Il est utilisé en cures par voie veineuse. Il peut arrêter ou freiner une évolution grave. Outre des complications (digestives, vésicales), il a un risque oncogène (dose-dépendant, imposant d'arrêter ce produit quand la dose totale administrée atteint un plafond).

13.5 Le Mitoxantrone
N'a pas le même risque oncogène mais une cardio-toxicité. Les résultats d'un essai contrôlé dans des formes très évolutives de SEP ont démontré sa capacité à arrêter le processus inflammatoire sur l'IRM et à réduire de 80% la survenue de poussées avec en conséquence une amélioration du handicap sur une période de six mois.

13.6 Le béta-Interféron
Son action sur la maladie est considérée comme établie par l'essai américain et canadien. Il a une capacité sur une période de 3 ans de réduire de 30% la fréquence des poussées et de réduire la progression de la charge lésionnelle sur l'IRM. Son efficacité réelle sur le handicap est en cours d'évaluation. Il s'administre soit par voie sous cutanée (1 injection tous les deux jours), soit par voie IM (1 injection/sem.) Les effets secondaires sont dominés par un syndrome pseudogrippal dans les heures qui suivent l'injection. Il est le seul médicament à avoir obtenu l'AMM pour la SEP. Son coût est élevé 8000 F environ par mois.

13.7 La rééducation
Même avec une maladie évolutive qui peut mettre en péril des résultats patiemment gagnés, elle mérite d'être pratiquée en permanence. Elle est difficile lorsqu'existent plusieurs déficits associés (pyramidal + cérébelleux + proprioceptif). Il faut mettre en garde contre l'immersion en eau chaude (l'élévation thermique aggrave les troubles de conduction dans des fibres démyélinisées).
La rééducation vésico-sphinctérienne peut transformer le handicap social chez certains patients.
L'intervention des ergothérapeutes facilite le maintien dans le cadre de vie habituel.



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La SEP

Sclérose en plaques

Description

Synonyme : sclérose multiple ou multiloculaire.

Niveau anatomique

Maladie neurologique du système nerveux central.
Affection inflammatoire démyélinisante des centres nerveux caractérisée par des plaques de sclérose de taille limitée disséminées en plus ou moins grand nombre à la surface des circonvolutions cérébrales et de la moelle épinière et visibles aussi sur les coupes de ces organes.
Elle peut atteindre la substance blanche du cerveau, du cervelet, du tronc cérébral, du bulbe ou de la moelle épinière.
La substance blanche ou myéline est une substance lipidique blanchâtre qui engaine, protége et nourrit la fibre nerveuse. Elle était considérée par les anciens anatomistes comme la moelle des nerfs.
Les lésions (destruction des plaques de myéline appelée myélinolyse) ont pour conséquence de profondes altérations de la conduction des messages nerveux.

La sclérose en plaques atteint l'adulte jeune et se révèle le plus souvent entre 20 et 40 ans. Environ 2.000.000 de personnes en sont atteintes dans le monde.

Niveau clinique

Les symptômes spinaux, cérébraux et bulbaires varient en fonction de la localisation des lésions. La paraplégie spasmodique, le tremblement intentionnel, le nystagmus (mouvements oscillatoires et quelques fois rotatoires du globe occulaire dans le regard de côté) sont les manifestations les plus constantes de cette affection qui évolue longuement par poussées succesives.

Parmi les symptômes les plus fréquents, on trouve :

- les troubles vestibulaires souvent présents au début de l'affection (vertiges, vomissements, nystagmus);

- les troubles occulaires (diplopie ou vision double, vision défectueuse, cécité);

- les troubles de la déglutition;

- les troubles de la parole;

- les troubles moteurs (monoplégie, hémiplégie, paraplégie);

- les troubles sensitifs (paresthésie, sensations sensitives illusoires);

- les troubles sphinctériens (incontinence ou rétention urinaire);

- les troubles cérébelleux (troubles de l'équilibre).

Certains symptômes sont plus difficiles à apprécier, mais représentent une gêne parfois considérable sur de longues périodes.

Niveau diagnostic

Il n'existe aujourd'hui aucun test fiable qui permette de poser, dès les premiers symptômes, le diagnostic de SEP car sa pathogénie est complexe. Le neurologue, selon l'âge de la personne, l'hérédité, les antécédents médicaux, ne l'établira, le plus souvent, qu'après une période d'observation plus ou moins longue nécessaire pour éliminer des maladies comportant les mêmes symptômes (encéphalomyélite aigüe disséminée, neuromyélite optique aigüe de Devic, leucoencéphalite, etc.).

Les examens complémentaires actuellement utilisés pour confirmer le diagnostic de SEP sont :

- L'IRM (Imagerie à Résonnance Magnétique);

- Les potentiels évoqués (reflet de la conduction du message nerveux);

- L'analyse du liquide céphalo-rachidien.





Origine physique

Niveau scientifique

De nombreuses recherches sont effectuées pour tenter de découvrir l'origine de la SEP.

- La virologie : il semblerait que certains antigènes tissulaires du système HLA favoriseraient la persistance dans le système nerveux, de virus divers et banals, les virus lents.

- L'immunologie : il semblerait qu'intervienne un désordre immunitaire (processus d'auto-immunisation) qui s'attaque à la myéline.

- la génétique moléculaire : il semblerait que certains gênes soit susceptibles de favoriser la vulnérabilité de certains organismes à développer les conditions propices au développement des symptômes de la SEP.

- L'épidémiologie : une approche plus globale tente de préciser les relations qui existent entre le terrain spécifique de l'organisme, son environnement et l'apparition de la maladie.

Niveau nathuropathique

Les nathuropathes sont persuadés que la SEP a pour origine un déséquilibre des échanges nutritifs.
Ces échanges sont, pour la plupart, sous la dépendance du foie.
L'atrophie du foie conduit à la sclérose de la plaque nerveuse, de celle de la moelle, des cartilages et membranes fibreuses et de la tunique interne des vaisseaux.

Pour ralentir les symptômes alors que les dégâts ne sont pas trop étendus et, peut-être, favoriser ensuite la régression et la rémission, il y a lieu de modifier son alimentation et d'appliquer des traitements naturels, non toxiques.

La plupart des propositions sont :

- les cures de fruits, de légumes, de citron;

- prendre de l'argile, le matin à jeun;

- boire une tisane hépatique avant les repas;

- faire des bain de pieds et de mains dans une décoction de vigne rouge;

- appliquer des cataplasmes d'argile sur foie et nuque, ou sur foie et région lombaire, en alternance.

- masser les régions ankylosées et la colonne vertébrale, avec un mélange d'huile camphrée et ail.

- agir sur les intestins, les reins et l'estomac avec des tisanes de plantes.

Autres approches(en cours)

Méthode Kousmine






Origine psychique

D'après le Dr Ryke Geert Hamer (voir au menu Cancer, les pionniers), l'interprétation des symptômes qui conduisent au diagnostic de SEP est vécu par le patient comme un choc qui réactive le conflit à l'origine de la maladie.

Parmi les symptômes variés que nous avons décrits dans Origine physique (plus haut sur cette page), tous sont en relation avec, soit des troubles sensitifs, soit des troubles moteurs qui dépendent du cortex cérébral moteur et sensitif.




Le conflit à l'origine des différents symptômes de la SEP est :

un conflit aigu et dramatique d'entrave, de limitation, de contrainte, d'enfermement et d'emprisonnement.

L'entrave, la limitation sera soit vécue d'une manière sensitive soit motrice, c'est-à-dire une incapacité à "sentir", à supporter une situation ou une impuissance à réagir par l'adaptation, le combat ou la fuite, (voir l'inhibition d'action au menu Cancer/Les pionniers/Henri Laborit) face à une situation imprévisible qui s'impose à notre volonté.

La localisation des symptômes est en relation avec la coloration subjective du conflit.

Le diagnostic, qu'il soit réel ou imaginé par le patient, réactive le conflit initial de limitation, de contrainte et d'entrave.

Un exemple : "Je me suis sentie impuissante d'aider mon mari qui avait besoin d'un coup de main pendant la construction de notre maison. J'avais peur car il avait déjà fait l'année avant un infarctus. A un moment, il a eu un malaise et j'ai eu très peur. Je suis restée là sans pouvoir rien faire. Heureusement, son malaise n'a pas duré longtemps. A partir de ce jour là, mon impuissance à augmenté.
Les symptômes ont commencé doucement sans que j'en tienne vraiment compte. Ainsi, par moment, j'observais un manque de sensibilité, surtout dans ma main droite. A d'autres moments, les sensations ressemblaient à une brulure. Un jour, la casserole que je tenais en main est tombée. C'est alors que j'ai fait des examens. Après trois mois, le neurologue pensait à un début de SEP. Cela m'a fait un choc terrible. Je me suis vue en chaise roulante. A partir de ce jour là, je me suis considérée comme une handicapée et je ne voulais pas être un poids pour mon mari car cela allait encore ralentir les aménagements de la nouvelle maison. J'ai même demandé à mon mari d'envisager des modifications afin de permettre l'entrée et les déplacements d'une chaise roulante dans les différentes pièces de la maison. Tout ensuite à été très vite et je me suis retrouvé rapidement en chaise roulante".

De nombreux conflits inattendus de contrainte et de limitation sont parfois vécus au cours d'une vie mais leur durée est heureusement courte et moins aigüe. Les symptômes qui en découlent passent souvent et heureusement inapperçus et l'impact iatrogène du diagnostic ne maintient pas ni n'aggrave les symptômes.






Evolution

L'évolution des symptômes dépendent à la fois du maintient, de la réactivité, de la cessation et du système biologique biphasique.

Pendant la phase de conflit (activation sympathique) les troubles moteurs seront plus facilement observés car plus spectaculaires que les troubles sensitifs. Généralement, les symptômes sensitifs seront une perte plus ou moins importante de la sensibilité (hypoesthésie)et les symptômes moteurs seront une diminution de la réponse musculaire (parésie)ou des paralysies partielles ou complètes.

Dans la phase de solution de conflit (activation parasympatique), les troubles sensitifs sont un excès plus ou moins important de sensibilité (hyperesthésie) et les troubles moteurs sont des douleurs, des tiraillements, des crispations et des spasmes.

Le passage entre les deux phases est critique au niveau du conflit parce que l'oedème cérébral (Foyer de Hamer), créé par la solution du conflit, augmente temporairement les symptômes de la première poussée ou de la récidive et cela risque de plonger le malade, qui ne connaît pas les réactions normales de son organisme, dans l'angoisse et la panique.

Cette réaction d'angoisse replace le patient immédiatement en phase sympaticotonique et la phase de guérison qui était commencée est avortée.

Cela explique pourquoi, avant le diagnostic de SEP -même s'il avait des récidives de son conflit- le patient récupérait assez vite, tandis qu'après le verdict, il observait une lente et inexorable dégradation.

En ce qui concerne les plaques de détérioration révélées par la RMN et qui font si peur aux malades (et aux médecins) car elles montrent bien qu'un processus de destruction est en cours, il s'agit en réalité d'anciens foyers cérébraux inoffensifs en relation avec des conflits secondaires de dévalorisation liés au conflit initial. Il n'y a donc nullement d'inquiétudes à avoir concernant cette mise en évidence par la RMN.





Traitements

La solution du conflit initial et du conflit de diagnostic, l'acceptation et la gestion des symptômes comme étant un processus normal dans la phase de rémission est le traitement le plus important

Quant aux traitements médicaux, ils seront parfois utiles à court terme pour soulager le début d'une poussée. Les corticoïdes sont alors indiqués mais uniquement dans la phase de début de solution de conflit qui correspond au premier stade d'expansion de l'oedème (c'est lui qui provoque les symptômes) cérébral.

En médecine, il n'y a pas de traitement spécifique pour la SEP. Lors des poussées, l'administration de corticoïdes abrège la poussée et permet une récupération plus rapide. Certains médicaments immuno-dépresseurs sont utilisés sans résultat absolument probant et, de plus, ils diminuent les résistances de l'organisme en cas d'infection.
Sont également utilisés les décontracturants, les myorelaxants, les antalgiques, les vitamines du groupe B, la rééducation motrice.

En général, toutes les substances utilisées par le corps pour favoriser les processus de réparation en cours sont à conseiller, par exemple, les vitamines, les minéraux, les oligo-élements, les produits naturels.

la doctoresse Kousmine préconise également l'irrigation colonique.
Une information est prévue sur l'irrigation colonique et des liens pointeront vers des sites qui en parlent)

Bibliographie :













merci de votre question
et très heureux de pouvoir vous renseigner

DR IDRISSI KENITRA 30 04 02

• Re: LE THEME SCLEROSE EN PLAQUE WOUASE 12/01/2003 15:39:58 (0)
• Re: LE THEME SCLEROSE EN PLAQUE fanny2a 23/05/2002 13:37:54 (1)
  • Re: LE THEME SCLEROSE EN PLAQUE DR IDRISSI 24/05/2002 00:42:38 (0)