Maladie de Waldenström

En 1944, Jan Waldenström décrivait pour la première fois de façon très précise une maladie où les patients (au nombre de 3) présentaient des molécules géantes de fractions de globuline : "Incipient myelomatosis". La macroglobulinémie ou encore maladie de Waldenström était née.

C'est une hémopathie lymphoïde chronique caractérisée par la présence d'une concentration sérique en IgM monoclonale supérieure à 5 g.l-1 et d'une infiltration lymphoïde médullaire lymphoplasmocytaire.


EPIDEMIOLOGIE

Compte tenu du fait que cette pathologie est rare, il est difficile d'établir avec certitude une fréquence. En 1985, quelques études statistiques ont montré que l'incidence annuelle semblait être voisine de 1/200 000 avec un décès sur 430 000. L'âge moyen du diagnostic est de 60 ans. La macroglobulinémie de Waldenström est exceptionnelle chez l'adulte jeune. La prédominance est masculine, 2 à 3 fois plus d'hommes que de femmes sont atteints. Aucun facteur favorisant ne semble aujourd'hui avoir été mis en évidence. Une prédisposition génétique semble établie : plusieurs observations de maladie de Waldenström familiale ont été rapportées.




PHYSIOPATHOLOGIE

Les analyses de réarrangements des gènes codant pour les Ig montrent que toutes les cellules impliquées font partie du même clone de cellules B. Seules les cellules les plus matures excrètent l'IgM monoclonale, mais elle est exprimée au niveau membranaire par des cellules lymphoïdes non plasmocytaires (immunoglobuline de membrane).

L'analyse des mutations somatiques dans les segments D ou JH du gène codant pour les immunoglobulines suggérerait que la cellule B tumorale a déjà subi une stimulation antigénique et une sélection dans le centre germinatif du follicule lymphoïde.

Une hétérogénéité intraclonale est illustrée par des expressions variables des antigènes de différenciation et des immunoglobulines de membrane sur les cellules B tumorales. Cependant classiquement, les cellules B de la maladie de Waldenström sont caractérisées par les marqueurs suivants: Ig de surface ++, Ig intracytoplasmique +, CD5+, CD10+, CD19++, CD20++, CD21+, CD22++, CD38+ et PCA1+.

L'interleukine 6 joue, semble-t-il, un rôle important. On sait qu'elle intervient dans la différenciation des B lymphocytes en



plasmocytes. Au cours de l'évolution de la maladie de Waldenström, on peut noter 2 étapes, la première où il existe une IgM monoclonale sans prolifération lymphoïde patente (croissance autocrine et contrôlée) et la deuxième où les cellules pourraient se différencier indépendamment de l'action de Il 6 (aboutissant à la maladie symptomatique).

Enfin, les études cytogénétiques montrent que les anomalies sont fréquentes, 30 à 90 % selon les séries. Les atteintes les plus souvent rencontrées concernent les chromosomes 11 et 12.


TABLEAU CLINIQUE

Circonstances de découverte

La maladie se révèle souvent par une asthénie progressive, un amaigrissement, un syndrome hémorragique et une accélération de la vitesse de sédimentation. Dans 15 à 20 % des cas, on note une manifestation extra-hématologique, complication ou localisation inhabituelle (neurologique, cutané, pulmonaire...).

Données de l'examen clinique

Il est souvent normal, mais peut retrouver une hépatosplénomégalie ou des adénopathies périphériques.
L'examen clinique peut être complété par une échographie abdominale à la recherche des adénopathies profondes.
Les autres localisations plus rares seront recherchées par le scanner. Néanmoins, cet examen est prescrit avec parcimonie en raison du risque d'insuffisance rénale possible après injection d'iode.






Hémogramme

La thrombopénie, dont le mécanisme est souvent central est retrouvée dans 10 % des cas. L'hyperleucocytose est fréquente, avec parfois une hyperlymphocytose (> 4000/mm3). Mais même en l'absence d'hyperlymphocytose, il existe souvent une monotypie en immunomarquage et une monoclonalité en biologie moléculaire des cellules lymphoïdes circulantes.

L'asthénie progressive peut être liée à une anémie, souvent normochrome, normocytaire. Il peut s'agir d'une fausse anémie par hémodilution liée à une augmentation du volume plasmatique par la présence des IgM, d'une anémie liée à l'envahissement médullaire ou d'une anémie de type hémolytique auto-immune avec un test de Coombs positif liée à des anticorps anti-érythrocytaires de la classe IgG. Le test de Coombs complément est plutôt associé à un taux important d'agglutinines froides.

Diagnostic biologique

L'électrophorèse des protides sériques met en évidence un pic correspondant en immuno-électrophorèse à une IgM monoclonale portant un seul type de chaîne légère. Le taux sérique de l'immunoglobuline monoclonale peut être apprécié à partir du tracé électrophorétique (pic +  ou pic + -globulines). Les dosages pondéraux par immunodiffusion radiale ou par néphélométrie sont peu fiables et peu reproductibles. Dans 5 % des cas, il existe une seconde immunoglobuline monoclonale. Enfin, une faible excrétion de chaîne monoclonale libre ( 60 ans, le sexe masculin, les signes généraux et la cytopénie. Dans l'étude italienne, l'hémoglobine > 9 g/dI, l'âge > 70 ans, l'altération de l'état général et la présence d'une cryoglobuline sont des facteurs de mauvais pronostic.

La maladie peut rester stable pendant plusieurs années, souvent chez les patients ayant des taux d'IgM peu élevés et un syndrome tumoral modéré. L'absence de traitement, lorsqu'elle est justifiée, est marquée par l'apparition des complications.
Dans 5 % des cas environ, le patient peut développer un lymphome de haut grade de mauvais pronostic.


Chez les patients traités par alkylants de façon continue pendant 10 ans, la complication à redouter est la leucémie aiguë myéloïde.

Les causes de décès, en dépit du traitement sont infectieuses, liées à la neutropénie et au déficit immunitaire global.


TRAITEMENT

1. De l'hémopathie

La monochimiothérapie avec un alkylant reste un traitement classique de première intention, le chlorambucil (Chloramininophène) étant l'alkylant le plus utilisé. Le chloraminophène est administré en cures discontinues à la posologie de 0,3 mg.kg-l.j-1 pendant 5 jours par mois, associé à des corticoïdes ou de façon continue à la dose de 0,l mg.kg-l.j-1. Ce type de traitement pouvant entraîner des cytopénies, une surveillance mensuelle de l'hémogramme au moins en début de traitement est nécessaire.

L'association de chloraminophène à fortes doses (8 mg/m) et de prednisone (40 mg/m) dix jours par mois toutes les 6 semaines, donne 57 % de réponse, estimée sur une diminution > 75 % de la masse tumorale. Des combinaisons de chimiothérapie associant cyclophosphamide, vincristine et prednisone (COP) ou les mêmes drogues avec de la doxorubicine (CHOP) donne des résultats similaires chez des patients non traités. L'obtention d'une rémission complète est observée chez 10 % des patients.
Les analogues des purines comme le phosphate de fludarabine et le 2-chlorodéoxyadénosine ont été testés chez quelques patients en première intention permettant d'obtenir 79 % de réponses


observées en moyenne après deux cures, et 10 % de rémission complète. Cependant, dans la majorité des séries publiées, les analogues des purines ont été testés chez des patients réfractaires aux alkylants, avec une réponse observée chez environ 40 % des patients, et meilleure chez les patients réfractaires primaires comparée à ceux en rechute réfractaire. L'Interféron donne 50% de réponse chez des patients non antérieurement traités.

2. Des complications

Le traitement symptomatique repose sur les échanges plasmatiques en cas de syndrome d'hyperviscosité, sur la splénectomie si le patient présente une anémie hémolytique auto-immune et sur la radiothérapie s'il s'agit d'une masse isolée.


EN CONCLUSION

La macroglobulinémie de Waldenström repose sur 3 caractéristiques cliniques : l'infiltration tumorale (moelle, ganglions, rate), les complications liées à l'IgM circulante (hyperviscosité, cryoglobuline, anémie hémolytique par agglutinines froides) et celles liées aux dépôts dans les tissus de l'IgM (neuropathie, atteinte rénale glomérulaire, amylose). Le pronostic est lié à la sensibilité au traitement, lorsque celui-ci est nécessaire. De nouvelles drogues comme les analogues des purines permettent d'envisager de nouvelles perspectives thérapeutiques.




BIBLIOGRAPHIE

1 - DIMOPOULOS MA et coll.
Fludarabine therapy in Waldenström's macroglobulinemia.
Am J. Med, 1993 ; 95 : 49 - 52.

2 - DIMOPOULOS MA et coll.
Waldenström macroglobulinemia
Blood, 1994 ; 83 : 1452 -1459.

3 - DIMOPOULOS MA et coll.
Treatment of Waldenström's macroglobulinemia resistant to standard therapy with 2-chlorodeoxy adénosine ; identification of prognostic factors.
Annals of oncology, 1995 ; 6 : 49 - 52.

4 - FACON K et coll.
Prognostic factors in Waldenström's Macroglobulinemia : a report of 16 cases.
J Clin Oncol, 1993 ; 11: 1553 - 1558.

5 - FENCHEL K et coll.
Fludarabine is an effective agent in immunoytic lymphoma.
Onkologie, 1994 ; 17 : 508 - 513.

6 - FERMAND JP.
Macroglobulinémie de Waldenström.
Editions techniques - Encycl. Med. Chir., hématologie 13013E, 1992 ; 6.

7 - GROUPE COOPERATIF MACROGLOBULINEMIE
Activity of fludarabine (FAMP) in heavily previously treated Waldenström's macroglobulinemia (WM) : A report of 74 cases.
Blood, 1996 ; 88, suppl 1, Abst 1914.

8 - GOBBI PG et coll.
Study of prognosis in Waldenström's Macroglobulinemia : A proposal for a




simple binary classification with clinical and investigational utility.
Blood, 1994 ; 84 : 2939 - 2945.

9 - HERRINTON LS et coll.
Incidence of Waldenström's macroglobulinemia.
Blood, 1993 ; 82 : 3l48 - 3150.

10 - KANTARJIAN HM et coll.
Fludarabine therapy in macroglobulinemia lymphoma.
Blood, 1990 ; 75 : 1928 - 1931.

11 - LENNARD al et coll.
Waldenström's macroglobulinemia : a re-evaluation of the clinical syndrome forty years on.
Haematology Reviews, 1987 ; 1 : 243 - 258.

12 - WALDENSTRÖM J.
Incipient myelomatosis or "essentiel" hyperglobulinemia with fibrinogenopenia. A new syndrome.
Acta Medica Scandinavia, 1944 ; CXVII : fax III-IV.

13 - WALDENSTRÖM J.
Macroglobulinemia - A review
Haematologica, 1986 ; 71 : 437 - 40.

14 - ZINZANI PL et coll.
Fludarabine treatment in resistant Waldenström's macrogloblinemia.
Eur. J. Haematol, 1995 ; 54 : 120 - 123.

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