DOULEURS IATROGÈNES

DOULEURS IATROGÈNES

(Douleurs iatrogènes induites par les médicaments, à l’exclusion de la radiothérapie et de la chirurgie)

CAPACITÉ DOULEUR 2002.

Dr. ML NAVEZ Centre de la Douleur Saint-Étienne

Dernière mise à jour : 28 novembre 02



Plan du cours

I. INTRODUCTION

1. Effet indésirable secondaire aux médicaments

2. Imputabilité

3. Épidémiologie

4. En ce qui concerne les douleurs iatrogènes on peut distinguer

II. LES DOULEURS IATROGÈNES SECONDAIRES A CERTAINS MÉDICAMENTS

1. LES DOULEURS OPHTALMOLOGIQUES

2. DOULEUR CARDIO-VASCULAIRE

3. DOULEURS BUCCALES

4. LES DOULEURS OSTEO-ARTICULAIRES

5. DOULEUR DE L'APPAREIL DIGESTIF

6. CÉPHALÉES

7. DOULEURS NEUROPATHIQUES

8. LES DOULEURS MUSCULAIRES

9. DOULEUR URO-GENITALE

III. LES CÉPHALÉES PAR ABUS MÉDICAMENTEUX

IV. HYPERALGÉSIE INDUITE PAR CERTAINS OPIOIDES (brève durée d’action)




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I. INTRODUCTION

1. Effet indésirable secondaire aux médicaments.

Pathologie (douleurs) induite par le médecin (iatros).

L'une des règles de notre métier : primum non nocéré.

2. Imputabilité.

Degré de certitude de l'implication du médicament dans la pathologie.

2.a. Imputabilité intrinsèque.

Fonction des critères chronologiques et sémiologiques.

Chrono (délais d'apparition, évolution après arrêt du médicament).

Sémiologique (effet déjà décrit, répertorié).

2.b. Imputabilité extrinsèque.

Données de la bibliographie.

3. Épidémiologie.

Sous-estimée, sous-évaluée, sous-déclarée.

Fréquence globale 1 à 5 %.

Facteur : rôle du terrain (insuffisance hépatique).

Age supérieur à 65 ans, polymédication, pathologie traitée lourde.

4. En ce qui concerne les douleurs iatrogènes on peut distinguer :

4.a. Les douleurs liées à l’action toxique de certains médicaments, utilisés ou non dans le cadre de l’antalgie.

4.b. Les douleurs secondaires à une consommation prolongée ou excessive d’antalgiques (tolérance aux opioides, céphalées par abus médicamenteux)

II. LES DOULEURS IATROGÈNES SECONDAIRES A CERTAINS MÉDICAMENTS
Les douleurs seront regroupées selon leur localisation (organes ou structures douloureuses) en citant les principaux médicaments responsables.

1. LES DOULEURS OPHTALMOLOGIQUES

1.a. Oeil sec et kérato-conjonctivite.

Médicaments responsables : Atropiniques, Psychotropes, Antihistaminiques. Tous ces produits diminuent les sécrétions lacrymales.

Clinique :

- sensation d'oeil sec, de sable dans l’œil.

- complication de kératite sèche. Surtout chez le sujet âgé. Traitements locaux : larmes artificielles.

2.b. Douleur oculaire et périorbitaire (glaucome).

Glaucome par fermeture de l'angle (atropinique, antihistaminique, anti-parkinsonien, antidépresseur tricyclique, antispasmodique).

2. DOULEUR CARDIO-VASCULAIRE

1) Angor

Médicaments incriminés : Dérivé de l'ergot de seigle (ergotamine), bromocriptine : antiparkinsonien( ParlodelR).

Clinique : tableau de spasme vasculaire.

2) Acrosyndromes

Tableau d’ergotisme . Acrosyndrome de Raynaud.

Douleur des extrémités + paresthésie, sensation de doigt blanc, aggravée par le froid.

Médicaments :

- dérivés de l'ergot de seigle, souvent majorés par l’association aux macrolides associés, au Methylsergide et aux bêtabloquants.

- Chimiothérapie : à base de platine, Vinblastine , Bléomycine R.

- Interféron alfa.

- Paresthésies identiques décrites pour les triptans (sumatriptan) avec picotements et paresthésies dans différentes parties du corps (tête)).

3. DOULEURS BUCCALES

1. Xérostomie bouche sèche

Tableaux

- Asialie : stomatite, gingivite, carie, candidose

- Hyposialie : brûlure, gêne dans la bouche

Médicaments impliqués

- Le plus souvent post radiothérapique

- Médicaments neurotropes et cardio-vasculaires (parasympathique, atropinique)

Ammonium tertiaire (Ditropan R : antispasmodique urinaire, Artane R)

Ammonium quaternaire : Dénoral R, Librax R

- Morphinique (Nubain R)

- Antihistaminique H

- Antidépresseur imipraminique

2. Stomatite, mucite

Tableaux :

- Inflammation douloureuse de la cavité buccale pouvant se compliquer par des érosions aphteuses

- Soit stomatites dans un tableau de toxidermie

Médicaments :

Sels d'or, bêtabloquants, chimiothérapie anticancéreuse (mucite douloureuse invalidante), également radiothérapie.

3. Glossodynie

Iatrogène mais le plus souvent témoin d'une somatisation anxieuse.

Médicaments :

- Glossodynie des neuroleptiques et des antidépresseurs

- Mais le plus souvent glossodynie candidosique des antibiotiques à large spectre, des immunosuppresseurs, corticoïdes et antiacides.

4. LES DOULEURS OSTEO-ARTICULAIRES

1) Ostéoporose

Tableau : douleur diffuse d’ostéoporose, ou plus focalisée lors des tassements vertébraux ou les fractures pathologiques.

Médicaments :

- cortisonique : tassements vertébraux

- sels de fluor

Surtout si âge supérieur à 75 ans, insuffisance rénale avec créatinine > à 150 µmol

Fissure corticale : douleur des membres inférieurs (pieds, chevilles, correspondant à des micros fractures par insuffisance osseuse).

Conduite à tenir : arrêt du traitement, mise en décharge, traitement vitamino-calcique.

Diagnostic positif ; scintigraphie.

Il existe également des ostéopathies condensantes fluorées (potomanie à l'eau de Vichy mais aussi avec le Nifluril R).

- Héparine de bas poids moléculaire.

2). Algodystrophie

Algoneurodystrophie du membre supérieur, syndrome épaule main.

a) barbituriques (Gardénal R, Alepsal R)

b) Isoniazide

3). Pathologie micro-cristalline

Tableau d'arthrite inflammatoire douloureuse stérile après infiltration de corticoïde locaux avec réaction aux cristaux.

5. DOULEUR DE L'APPAREIL DIGESTIF

1 - Douleurs oesophagiennes

Tableau : dysphagie, odynophagie, brûlure rétro-sternale

a. Ulcère oesophagien

Stagnation d'un comprimé ou d'une gélule.

Dysphagie aiguë dans les minutes qui suivent la prise, augmentée par la prise sans eau et la position coucher.

Facteurs favorisants : hernie hiatale, reflux gastro-oesophagien, sujet âgé (hernie hiatale plus fréquente).

b. Reflux gastro-oesophagien

Action sur la motricité oesophagienne (anti-calcique, anti-cholinergique).

Oesophagite médicamenteuse liée aux antispasmodiques.

Action sur la motricité oesophagienne et favorise le reflux réalisant des oesophagites distales (Emépronium, Pinavérium : Dinacetel R).

c. Douleur spastique oesophagienne (Sumatriptan ), sensation d'oppression thoracique (2%), chaleur, brûlure rétro-sternale, fonction de la dose. Secondaire à une modification de la motilité, pas d’altération ECG associée.

2. Pathologie gastro-duodénale

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : épigastralgie, ulcère, hémorragie, perforation. La douleur est le premier signe, elle représente 20 % des patients avec AINS

Les facteurs favorisants sont l'âge et l'association médicamenteuse

Association avec les antiacides diminue le risque

3. Douleur entéro-colique

- Douleur épiphénomène accompagnant diarrhée et constipation

Produit : antibiotiques, laxatifs, cyclo 3 fort R, radiothérapie

- Crampe abdominale

Nausée + vomissements + crampe + sensation de gêne abdominale, liées à la fibrose rétro-péritonéale

Décrit surtout avec le Méthysergide (Desernyl R)

6. CÉPHALÉES

1. HTIC bénigne

Tableau : Céphalée très importante + troubles visuels

Médicaments impliqués :

- Cyclines (nourrisson)

- Minocycline (adulte)

- Surdosage en vitamine A (produit existant également dans le traitement de l'acné)

- Acide nalidixique (nourrisson)

- Sevrage en corticoïde

- Certaines hormones de croissance synthétiques

- Autres médicaments plus rares : le Danazol R, la L-Thyroxine, le Lithium

2 - Céphalées iatrogènes

Assez fréquentes

Médicaments : inhibiteurs calciques, dérivés nitrés, Théophylline, AINS (Indométacine), anti-paludéins, corticoïdes, anti-hypertenseurs (Hydralazine R, Prazocine R, Propanonol, Clonidine)

Anti-migraineux (ergotamine et méthylsergide)

Antimitotiques (Tamoxifène)

Antidépresseur (Déroxat R, Prozac R)

Céphalées post ponction lombaire

3 - Céphalées par abus médicamenteux

Migraineux qui augmente sa prise posologique, elle correspond à une véritable toxicomanie, dépendance et rebond lors d'essai de sevrage, inefficacité des traitements, nécessite un sevrage. Cf chapitre 3.

7. DOULEURS NEUROPATHIQUES

1 - Fréquence

2 - Première description : polynévrite de l'émétine et des antituberculeux (Isoniazide)

3 - Deux types de neuropathies :

- Les neuropathies axonales : groupe le plus important des neuropathies

- Les neuropathies démyélinisantes (plus rares)décrites surtout avec l’amiodarone.

- La distinction entre les deux est difficile et il s’agit le plus souvent de neuropathie mixte ou les facteurs aggravants sont retrouvés : diabète, alcool, troubles de nutrition.

- La plupart des neuropathies sont sensitives( douleurs) , quelquefois sensitivo-motrices. On décrit le plus souvent des multinévrites (mononévrites rares) avec des paresthésies, des dysesthésies, au niveau des membres supérieurs et inférieurs ( en chaussette, en gant).

4. Les médicaments :***

- Les Anti mitotiques (alcaloïde de pervenche : vincristine, sels de platine( dose cumulée de 1g) Vindésine, taxanes, vinorelbine

- Nitrofurantoine (Neuropathie périphérique décrite après 6 semaines de traitement, débutant par des troubles sensitifs et moteurs par dégénérescence de la myéline). Trouble secondaire à une dysfonction d'une enzyme, la Glutathion réductase, qui inhibe la décarboxylation oxydative du pyruvate. La récupération est fonction du niveau de l'atteinte (partielle dans 45 % des cas, pas de récupération dans 13 % des cas)

- LesPolymyxines donnent des neuropathies avec paresthésies cheiro-orales précoces et une aréflexie ostéotendineuse (sont contre indiquées chez les myasthéniques du fait de l'interférence avec la jonction neuromusculaire)

- Almitrine ou Duxil R (produit qui agit en augmentant la pression partielle en oxygène. Après 6 mois de traitement à 100 mg par jour, on décrit des paresthésies, dysesthésies douloureuses de l'extrémité distale des membres inférieurs qui s'étendent au segment jambier avec trouble de la sensibilité profonde et abolition des réflexes ostéo-tendineux. Cette neuropathie axonale peut récupérer en plusieurs mois).

- Isoniazide , Ethambutol : Les complications surviennent le plus souvent sur terrain prédisposé (éthylisme, sujet âgé, diabétique, et pour des posologies élevées). Il s'agit le plus souvent de polynévrites sensitivo-motrices des membres inférieurs. Cette complication est prévenue en partie par la Pyridoxine.

- Les autres médicaments : Colchicine, Disulfirame( Espéral R), Clofidrate, (Sels d'Or).

8. LES DOULEURS MUSCULAIRES

1 - Asthénie + crampes musculaires

Hypokaliémie (laxatifs et diurétiques)

Salbutamol (4 mg/jr)

InhibiteursCalciques

Suxamethonium : crampes douloureuses dans les 24 heures qui suivent l’intervention

Minoxidil en topique local donne un tableau de pseudomyalgies avec febricule, fatigue, anoréxie.

2 - Rhabdomyolyse

Tableau sub aigu associant des douleurs musculaires, une fatigue et une augmentation des CPK et des LDH

Médicaments impliqués :

Hypolipémiant (fibrates : Lipanthyl R, Béfizal R, Lipavlon R) et inhibiteur de l'HMG-CoA (statines)

Psychotropes (neuroleptiques) : Correspond au syndrome malin des neuroleptiques avec hyperthermie maligne (hyperthermie + contracture généralisée + trouble de conscience + atteinte du système nerveux autonome) et rhabdomyolyse importante.

3 - Myopathie douloureuse

- La D-pénicillamine

- AZT (Zidovudine) peut entraîner des douleurs associées à une polymyosite par anomalie mitochondriale dans les cellules musculaires. Le diagnostic différentiel est difficile avec les atteintes musculaires liées au VIH. Les enzymes musculaires sont peu élevées (CPK)

- Vincristine, Colchicine, Amiodarone, donnent des myopathies douloureuses associées à des neuropathies.

A différencier des myopathies sans douleur (corticoides et bêtabloquants)

4. Arthralgies, Tendinopathies

- Les Quinolones donnent des manifestations musculaires et articulaires (arthralgies avec parfois épanchement articulaire peu cellulaire et des myalgies). La fréquence est inférieure à 1 %.On note quelques cas de rupture de tendon d'Achille

- Interféron :Tableau de myalgie et d'arthralgie associé à une asthénie plus une fébricule.

9. DOULEUR URO-GÉNITALE

1. Cystite :

Mécanique (sondage vésical)

Post radiothérapique

Médicamenteuses :

Tableau de dysurie, pollakiurie sans bactériurie

- AINS : ( acide Tiaprofenique : Surgam R) . Cystite 6 semaines à plusieurs mois après le traitement. Les signes disparaissent le plus souvent à l’arrêt du traitement, cependant quelques cas de sténose urétérale ont été signalés.

- Cyclophosphamides, donnent des tableaux de cystite hémorragique. Traitement par Mesna qui se combine aux métabolites du produit et diminue sa toxicité.

- Traitement locaux des cancers de vessie (Thiotépa) donne des cystites avec lésions inflammatoires.

Douleur des rétentions urinaires induites par les médicaments (A.D. anticholinergiques).

2. Coliques néphrétiques

Fibrose rétropéritonéale.

III LES CÉPHALÉES PAR ABUS MÉDICAMENTEUX

Ces céphalées se rencontrent assez souvent chez les migraineux et plus rarement au décours des céphalées de tension. Un patient présentant des crises de migraine classique voit ses crises se répéter et évoluer vers une céphalée tensive qui pourrait se rencontrer dans 40 à 60 % des cas.

Deux facteurs sont prédisposants :

l’abus de médicaments (antalgiques, ergotamine)
le rôle des facteurs psychosociaux :
- aggravation momentanée des crises (rôle du stress, des troubles du sommeil, de la fatigue dans la fréquence et la durée des crises),
- création d’un phénomène de dépendance,
- pour maintenir les performances psycho-stimulantes,
- représentant une alternative à l’anxiété et à la dépression.

Clinique

On note des céphalées quotidiennes accompagnées quelquefois de nausées et vomissements. Les troubles du sommeil accompagnent souvent ces céphalées, ils sont prédominants au petit matin où la douleur réveille le patient. La prise compulsive de médicaments pour calmer la douleur augmente, de plus le patient prend ses médicaments souvent par anticipation. Il s’y associe une anxiété avec tachycardie et sueurs.

La migraine transformée est une migraine vraie qui devient plus fréquente avec pendant les intervalles de crises des périodes de céphalées de tension qui augmentent en fréquence et en durée. Chez ces migraines transformées on retrouve très souvent un pourcentage d’histoire familiale céphalalgique .

La douleur qu ’elle soit migraineuse ou de céphalée de tension est alors le plus souvent unilatérale frontopariétale et reste localisée du même côté .

Les facteurs transformants cette migraine sont essentiellement l’abus médicamenteux (en particulier d’analgésiques, de la caféine, et de l’ergotamine), les facteurs psychosociaux comme la dépression, l’anxiété,ou le stress.

Les médicaments antalgiques les plus incriminés sont :

- l’ergotamine utilisée à des doses supérieures à 10mg/semaine sans signe d’ergotisme périphérique (mais il existe des sensibilités personnelles différentes)

- la caféine

- les combinaisons d’antalgiques (aspirine > 1g/jour)

- les substances sédatives comme les benzodiazépines

- mais également les opioïdes faibles ( souvent moins utilisés dans la céphalée)

- et de manière plus récente les triptans.

Physiopathologie des cephalées par abus médicamenteux :

Des mécanismes centraux vont moduler la réponse douloureuse intégrée au niveau du noyau caudalis du trijumeau que celle-ci soit liée à des mécanismes vasculaires (migraine) ou myogenes (céphalée de tension). Ces stimulations nociceptives vont subir des modulations aussi bien dans le sens inhibiteur que facilitateur ou pro-nocicepteur.

Tres schématiquement la nociception à point de départ des artères céphaliques ou celle des muscles péricrâniens convergent sur le noyau caudalis du V . Si la stimulation vasculaire prédomine et lors de la répétition des crises, elle va créer un phénomène de sensitivation neuronale centrale. Des stimulations non douloureuses ou des stimulations infraliminaires provenant des muscles pourront être enregistrées comme douloureuses. On peut expliquer ainsi le passage des douleurs vasculaires aux douleurs myogènes au cours de l’évolution chronique des céphalées.

LANCE à montré que les antalgiques pris pendant longtemps par les patients non céphalalgiques n’induisaient pas de céphalées. Par contre il existe une anormalité chez le patient céphalalgique qui le prédispose à faire des céphalées induites par les médicaments. Ces produits supprimeraient la régulation du système antinociceptif qui deviendrait anormal et ne jouerait plus son rôle. Les antalgiques pourraient modifier les récepteurs neuronaux post-synaptiques ; les dérivés ergotaminés réduiraient le taux de Serotonine et la caféine agirait sur le système inhibiteur noradrénergique (deux systèmes inhibiteur de la douleur). Lors du sevrage l’amélioration clinique est directement corrélée à l’augmentation de 5 HT.

Le sevrage

Le seul traitement efficace qui peut faire céder les céphalées en 8 à 10 jours est le sevrage médicamenteux.

Ce sevrage réalisé le plus souvent en milieu hospitalier, demande une préparation psychologique ( motivation).

L’arrêt de tout médicament antalgique et de dérivés ergotés créé un syndrome de sevrage : il apparaît aux 2ème/3ème jour par une recrudescence des céphalées avec nausées, vomissements et sueur, durant 3 à 4 jours.

On peut s’aider de médicaments renforçant les mécanismes centraux freinateurs (Amytriptilline, Clomipramine en perfusion). Certains utilisent le Tiapride (Schoenen) ou la Clonidine (Matthiews).Une prise en charge psychologique associe la relaxation et la psychothérapie d’autant plus s’il existe des facteurs psychosociaux sous-jacents.

Le résultat est satisfaisant dans 60 à 80 % des cas au bout de 8 jours. Les céphalées s’amendent et le traitement de fond de la migraine redevient efficace.
IV. HYPERALGÉSIE INDUITE PAR CERTAINS OPIOIDES (brève durée d’action)
Phénomènes de tolérance et résistance aux morphiniques

Dans certaines conditions l’utilisation d’opiacés ( puissants et de courte durée) peut déclencher à leur arrêt des phénomènes d’hyperalgésie.

Ces phénomènes peuvent s’expliquer, en partie, par l’action complexe des récepteurs opioides et par certaines peptides antiopioides.

Les mécanismes de tolérance ( nécessité d’augmenter la dose du morphinique pour avoir le même effet antalgique ) n’apparaît que lors de l’utilisation chronique des opioides. Certains comme Simonet ont évoqué la possibilité d’une tolérance. Aiguë avec certains morphiniques puissants et de brève durée d’action (type remifentanyl).

Tolérance pharmacologique et dépendance physique interviennent probablement dans la toxicomanie. La dépendance psychique = addiction. Elle résulte aussi de mécanismes psychologiques complexes encore imparfaitement élucidés.

Mais il existe une différence entre l’auto-administration de drogue et un traitement bien conduit de morphiniques au long cours appliqué de façon rationnelle chez les patients douloureux chroniques .Dans le cadre du traitement de la douleur il n’y a pas d’ arguments pour ne pas traiter les patients.

La tolérance pharmacologique apparaît pour de fortes doses de morphine, elle induit un syndrome de sevrage à l’arrêt du médicament ou lors de l’adjonction d’un antagoniste.

La tolérance comportementale pour de faible dose ( envie irrésistible de consommer) est affectée par des manipulations environnementales.

Tolérance «clinique « = augmentation de la dose pour avoir le même effet antalgique ,= certaine inefficacité.

Tous ces phénomènes peuvent s’expliquer par divers mécanismes :

1. Les Modifications des récepteurs des opioides et/ ou des systèmes de transduction qui sont associés

- Déséquilibre entre effet excitateur et effet inhibiteur des opioides :

Le récepteur inhibiteur crée une hyperpolarisation neuronale responsable d’une diminution de la libération des neuromédiateurs

Le récepteur excitateur a les effets inverses . Ces récepteurs ont une affinité supérieure pour les agonistes par rapport aux récepteurs inhibiteurs. La stimulation des récepteurs opioides est la résultante entre les deux ( I./E)

- D’ou la modification de fonctionnement :

Pour certains opioides : effet excitateur prépondérant, diminution rapide de l’influence inhibitrice,

Tolérance aux effets inhibiteurs chroniques dans l’utilisation prolongée.

Manifestation de sevrage avec les antagonistes

2. La mise en jeu de neuropeptides antiopoides

Beaucoup de neurotransmetteurs sont impliqués :

Rôle des AAE et de certains récepteurs (NMDA), d’ou l’efficacite des antiNMDA pour inhiber le développement de la tolérance aux morphiniques

Peptides antiopoides

Les opioides activeraient la libération de neuropeptides jouant le rôle d’antagonistes CCK, NP FF …

L’action opioide serait en permanence minorée par les systèmes antiopoides

Les systèmes CCK et NP FF seraient induit par l’utilisation prolongée de morphiniques

Le neuropeptide FF est une substance antiopioide qui s’oppose de façon dose dépendante à la morphine. La stimulation des récepteurs morphiniques libère le NPFF. L’inactivation du NPFF potentialise les effets opioides ( rôle thérapeutique). Il joue un rôle dans les phénomènes de tolérance et de dépendance, mais également dans les phénomènes d’allodynie et d’hyperalgésie.

La libération de substances opioides en réponse à une agression est un phénomène adaptatif bénéfique mais transitoire pour l’organisme, qui doit faire réapparaître la douleur par l’appréciation d’éventuels lésions persistantes .

La cholecystokinine (CCK) agit sur le contrôle de la nociception ( CCK B surtout)par le biais des récepteurs opioides. Les antiCCKB potentialisent l’effet antalgique des morphiniques. L’administration d’opioides exogènes induit une hyperactivité du système CCK ergique qui en fin de compte réduit l’activité analgésique des opioides expliquant la tolérance à la morphine.

BetaEndorphines

Le dérivé Betaendorphine 1-27 est un dérivé de la proopiomélanocortine. C’est un ligand antagoniste des récepteurs opioides.

La dynorphine (agoniste K ) peut s’opposer à la stimulation des récepteurs µ


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copie collée pour les AAMMM