Re: demande de renseignement sur xesoderma-pigmentosum

Réponse à: demande de renseignement sur xesoderma-pigmentosum envoi de xesoderma-pigmentosum le 06 Mars 2003 11:24:09:

Rappel physiologique
L'étiopathogénie du mélanome n'est pas encore complètement élucidée, mais différents facteurs sont mis en cause.

Sommaire :
- Facteurs intrinsèques - Facteurs de risque extrinsèques ou environnementaux


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Les facteurs intrinsèques
Les facteurs génétiques
Le mélanome héréditaire
Cinq à 10% des mélanomes s'inscrivent dans le cadre d'une maladie héréditaire. Il s'agit d'une maladie à transmission autosomique dominante, de pénétrance incomplète. Le mélanome héréditaire présente une certaine hétérogénéité clinique, pouvant se présenter comme un mélanome cutané familial, mais pouvant aussi être à l'origine de mélanomes cutanés multiples d'apparence sporadique, ou de différentes associations telles que mélanome cutané et mélanome de la choroïde, mélanome cutané et cancer du pancréas, mélanome cutané et tumeur du système nerveux central.
Deux des gènes dont les mutations peuvent être à l'origine du mélanome héréditaire ont été identifiés :
(i) p16, gène suppresseur de tumeur, localisé sur le chromosome 9p21, serait à l'origine de 10% des mélanomes multiples d'apparence sporadique,
(ii) CDK4, oncogène, localisé sur le chromosome 12q13. Les protéines codées par ces gènes jouent un rôle dans le contrôle du cycle cellulaire entre la phase G1 et la phase S.
D'autres anomalies génétiques ont été incriminées dans le mélanome héréditaire, telles que des pertes alléliques sur les chromosomes 1p, 6q, 9p, 10q et 11q.
Le soleil joue possiblement un rôle dans l'expression de ces différentes mutations.
Le Xeroderma Pigmentosum
Le Xeroderma pigmentosum est une maladie génétique récessive rare caractérisée par une extrême photosensiblilité, des anomalies pigmentaires des zones photo-exposées et des anomalies oculaires et neurologiques. Il existe chez ces patients un défaut de réparation de l'ADN endommagé par les U.V., qui multiplie par 1000 le risque de développer un cancer cutané, qu'il s'agisse des carcinomes baso- ou spinocellulaires, ou de mélanomes. Dans le Xeroderma Pigmentosum, des cancers cutanés apparaissent environ 50 ans plus tôt que dans la population générale.
Phénotype ou phototype
Le facteur de risque individuel majeur est le phénotype qui inclut la couleur de la peau, des cheveux et des yeux, ainsi que le phototype, c'est-à-dire le type de réactions cutanées déclenchées par le soleil. Les sujets les plus à risques sont les sujets "inaptes au bronzage", c'est-à-dire les sujets à peau très claire, aux yeux bleus, aux cheveux blonds ou roux, donc à phototype faible (Fitzpatrick I et II, versus Fitzpatrick supérieur à III).

Phototype Coups de soleil Bronzage
0 Albinos
I constants jamais
II constants parfois
III fréquents constants
IV jamais constants
V Méditerranéen
VI Noir

D'après Fitzpatrick

La tendance à se couvrir d'éphélides est également liée au risque de développer un mélanome. Par ailleurs, les sujets de race blanche ont douze fois plus de risque de développer un mélanome que les sujets de race noire.
Phénotype naevique
Nombre de naevus
Le nombre de naevus d'un individu est bien sûr corrélé à son phototype. Cependant le nombre de naevus communs, comme le nombre de naevus atypiques, sont des facteurs de risques indépendants de développer un mélanome.
Naevus congénital
Le risque de développer un mélanome sur un naevus congénital de grande taille, c'est-à-dire couvrant au moins 5% de la surface corporelle, est bien connu (5). Concernant les naevus congénitaux de plus petite taille, l'augmentation du risque est possible, mais nécessite encore d'être confirmée par l'étude de plus grandes cohortes.Retour au sommaire


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Facteurs de risque extrinsèques ou environnementaux
Les Rayons Ultra-Violets (U.V.)
Exposition solaire
L'incidence du mélanome dans la population blanche est inversement corrélée à la latitude du lieu de résidence : l'incidence très accrue de mélanomes dans les populations d'origine européenne en Australie (plus de 3 fois supérieures à l'incidence en France) ou en Afrique du Sud, illustre bien le rôle du soleil en tant que facteur de risque environnemental chez les Caucasiens. Par contre, l'incidence du mélanome dans les populations noires n'atteint que le 1/10e de celle observée dans les populations blanches. Les mélanomes chez des patients d'origine africaine ou asiatique surviennent le plus souvent dans des sites non exposés au soleil, tels que les plantes, ou les lits unguéaux.
Contrairement aux carcinomes spino- et basocellulaires, le risque de développer un mélanome n'est pas lié à une dose cumulée d'irradiation par les U.V., mais plutôt à une exposition intense et intermittente. Ceci explique que le mélanome se développe plus volontiers sur les zones habituellement couvertes des Scandinaves qui ne s'exposent au soleil que durant leurs vacances, que sur les zones régulièrement exposées des patients travaillant toute l'année en plein air. Le risque est plus spécifiquement associé aux expositions qui ont provoqué des brûlures solaires (risque x 2 si > 5 brûlures solaires durant l'adolescence).
Les U.V.B. produisent les principales lésions de l'ADN (dimères de pyrimidine), qui conduisent à des mutations si elles ne sont pas réparées. Les U.V.A. peuvent aussi causer des dommages de type oxydatif, potentiellement mutagènes, et induisent de plus une immunosuppression locale qui diminue la capacité de rejet des cellules cancéreuses. Les expositions intenses et intermittentes "prennent au dépourvu" les mélanocytes qui n'ont pas eu le temps de synthétiser suffisamment de mélanine protectrice, et dont la capacité de réparation de l'ADN n'est pas encore entraînée par la régularité des expositions. Or, contrairement aux kératinocytes, les mélanocytes ne meurent pas facilement par apoptose sous l'influence des U.V. ; il en résulte que les mélanocytes survivent aux mutations induites par les U.V., se multiplient et peuvent donner naissance à un clone malin (6).
Exposition aux U.V. artificiels
L'utilisation de lampes à bronzer, même si elles sont supposées n'émettre que des U.V.A. (320-400 nm) multiplie le risque de développer un mélanome par 3. La multiplication des centres de bronzage en libre-service risque d'aggraver ce chiffre. La PUVAthérapie est une photothérapie utilisée dans différentes dermatoses, qui consiste à exposer la peau aux U.V.A. après absorption orale d'un photosensibilisant, le psoralène. Ce traitement, très utilisé dans le psoriasis, peut induire des mélanomes, particulièrement chez les patients ayant eu plus de 250 séances (7).
L'immunosuppression
Le mélanome est une tumeur dont l'antigénicité est connue de longue date. Le rôle du système immunitaire dans le contrôle de cette tumeur est illustré par exemple par des phénomènes de régression spontanée, ou l'apparition plus fréquente de vitiligo chez ces patients, signant l'existence d'une réponse immunitaire dirigée contre les mélanocytes. Cependant, ce concept d'immunosurveillance dans le mélanome a été longtemps discuté par certains, en raison de l'apparent manque d'augmentation d'incidence de cette tumeur chez les patients immunodéprimés. En réalité, l'augmentation de la survie de ces patients, permet maintenant non seulement d'affirmer que le mélanome est plus fréquent en cas d'immunodépression, mais aussi qu'il est plus agressif. Ceci a été montré chez les patients transplantés d'organe, et chez les patients infectés par le V.I.H., avec un risque de développer un mélanome multiplié par cinq (8, 9).
Hormones
L'influence des hormones sexuelles sur le système pigmentaire, ainsi que les différences de présentation (localisation, type histologique) et de pronostic du mélanome selon le sexe, laissent à penser qu'il existe une certaine influence hormonale sur la pathogénèse du mélanome.
Pourtant la grossesse et la prise d'oestroprogestatifs ne semblent pas augmenter le risque de développer un mélanome. Tout au plus la grossesse favoriserait l'apparition de métastases ganglionnaires d'un mélanome, mais sans aggraver le pronostic vital, c'est-à-dire sans modifier la durée de survie totale de la patiente (10, 11).
Autres
La possibilité qu'il existe un lien entre l'apparition d'un mélanome et l'existence d'un traumatisme antérieur est souvent évoquée par les patients et a longtemps été discutée. Jusqu'à présent cette hypothèse n'a jamais été confirmée (12).
Il n'a jusqu'à ce jour pas été démontré qu'un autre facteur environnemental (alimentation, tabac, alcool…), a de l'influence sur la survenue ou l'évolution d'un mélanome.