INTRODUCTION A LA NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIE

INTRODUCTION A LA
NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIE
Pr. Hervé Allain

-------------------------------------------------------


cours mis à jour le 22 mars 1998 2003

--------------------------------------------------------------------------------

I DEFINITION
II LIMITES ET DIFFICULTES
III CLASSIFICATION
LES PSYCHOTROPES

1. ANXIOLYTIQUES
2. HYPNOTIQUES
3. ANTIDEPRESSEURS
4. NEUROLEPTIQUES
5. THYMOREGULATEURS
6. PSYCHOSTIMULANTS
7. PSYCHODYSLEPTIQUES LES NEUROTROPES
1. ANTIEPILEPTIQUES
2. ANTIPARKINSONIENS
3. ANTIMIGRAINEUX
4. MYORELAXANTS
5. ANTIMYASTHENIQUES
6. FACILITATEURS COGNITIFS
7. ANTI- ALZHEIMER (IMAGERIE)
8. ANTI-ISCHEMIQUES
9. MEDICAMENTS DES MOUVEMENTS ANORMAUX
CONCLUSION


--------------------------------------------------------------------------------

I DEFINITION
Etude des médicaments agissant sur le système nerveux central (SNC).

II LIMITES ET DIFFICULTES

- Accès des médicaments au cerveau ( la barrière hémato-encéphalique)
- La spécificité (zone du cerveau à atteindre ?)
- La vérification : biopsie, autopsie, PET-scan, LCR...
- Evaluation clinique : comportement , motricité ; nécessité d'échelles (rating scales).
- Evolution rapide de la neurobiologie et de la connaissance du fonctionnement du SNC.
- Indication du médicament : rarement unique.

III CLASSIFICATION

PSYCHOTROPES

* Anxiolytiques
* Hypnotiques
* Antidépresseurs
* Neuroleptiques
* Thymorégulateurs
* Psychostimulants
* Psychodysleptiques



NEUROTROPES

* Antiépileptiques
* Antiparkinsoniens
* Antimigraineux
* Myorelaxants (antispasticité)
* Facilitateurs cognitifs
* Anti-Alzheimer
* Antiischémiques
* Antimyasthéniques
* Antalgiques




LES PSYCHOTROPES


1 . ANXIOLYTIQUES
- Indication : traitement de l'anxiété pathologique
- Exemple : Valium(R), Lexomil(R), Xanax(R), Temesta(R)...
- Classe : benzodiazépines (BZD)
- Mode d'action : Fixation sur le complexe macromoléculaire GABA/site
BZD/ionophore Chlore.
- Pharmacocinétique : Très important ; durée de 1/2 vie d'élimination ; métabolisme
- Effet : anticonvulsant, sédation, myorelaxation, anxiolyse
- Problème : effet sédatif (accidents) ; amnésie antérograde ; désinhibition ; dépendance ; rebond et sevrage
- Actualité : grande consommation ; recherche du ligand endogène.


2. HYPNOTIQUES
- Indication : traitement de l'insomnie
- Exemple : Havlane(R), Rohypnol(R), Imovane(R), Stilnox(R).
- Classe : 1) BZD
2) Non BZD : Zopiclone ; Zolpidem
- problème : dépendance ; vigilance diurne ; pertubation de l'EEG du sommeil.
- Actualité : grande consommation ; association à l'alcool ; recherche sur les non-BZD ; contre-indication absolue des BZD : les apnées du sommeil.


3. ANTIDEPRESSEURS
- Indication : traitement de la dépression
- Exemple : Prozac(R), Floxyfra(R), Laroxyl(R), Tofranil(R), Vivalan(R)...
- Classe : Antidépresseurs Tricycliques (Anafranil(R))
Seconde génération (Vivalan(R), Athymil(R)),
Inhibiteurs de la recapture de sérotonine ou IRS (Prozac(R), Floxyfral(R)...) ;
Inhibiteurs de la recapture de sérotonine et de la noradrénaline (Ixel(R), Effexor(R)) ;
IMAO-A (Moclamine(R))
- Mode d'action : *désensibilisation des récepteurs bêta centraux
*augmentation des concentrations d'amines dans les synapses
*bloqueur de la recapture de la sérotonine (5 HT) et/ou de la noradrénaline
*processus précédents souvent liés
- Pharmacocinétique : variable d'un médicament à l'autre
- Effet : amélioration de l'humeur
- Problème : délai d'action (plusieurs jours) ; dépressions résistantes ; Effets indésirables : cardio-vasculaires, atropiniques avec tricycliques ; nausées, vomissements avec les IRS... ; question de la durée des traitements


4. NEUROLEPTIQUES
- Indication : traitement des signes productifs des psychoses
- Exemples : Largactil(R), Haldol(R), Nozinan(R), Tiapride(R)
- Classe : 4 familles ( phénothiazines, butyrophénones, benzamides, thioxanthène)
- Mode d'action : blocage des récepteurs dopaminergiques
- Pharmacocinétique : pas de relation nette concentration-effet
- Effet : Antipsychotique ; sédation ; action antidéficitaire (?)
Action antiémétique (rappeler le dompéridone (Motilium(R)) qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique)
- Problème : difficulté d'observance ; effets indésirables notamment sur la cognition ; inducteurs de symptômes extrapyramidaux et hyperprolactinémie.
- Actualité : molécules spécifiques (D3 mésolimbique) ; neuroleptiques atypiques (Leponex(R), Risperdal(R), Olanzapine) dénués d'effets extrapyramidaux.

5. THYMOREGULATEURS
- Indication : psychose maniaco-dépressive
- Exemple : Teralithe(R)
- Classe : sels lithium
- Mode d'action : action générale sur les membranes et les messages intracellulaires des cellules (protéines G)
- Pharmacocinétique : médicaments à monitorer (lithiémie : 1 mEq/1)
- Effet : contre-indiqué chez la femme enceinte
danger en cas de pathologie cardiovasculaire et rénale
- Actualité : rôle des médicaments agissant sur les mouvements du calcium intracellulaire ; intérêt du Tegretol(R) (antiépileptique) et du Depakine(R) (antiépileptique)

6. PSYCHOSTIMULANTS
- Indication : baisse de vigilance ; narcolepsie ; obésité ; déficit de l'attention (enfants hyperkinétiques)
- Exemple : Amphétamine ; Olmifon(R) ; pémoline ; caféine
- Classe : très variées
- Mode d'action : Stimulation de la neurotransmission aminergique
Mise en alerte du système nerveux central
Diminution de la perception de fatigue
Augmentation d'initiative et de confiance
Effet de stimulation du système végétatif
- Problème : dépendance, tolérance, dépression à l'arrêt brutal, anxiété
- Actualité : développement de médicaments plus ciblés sur l'attention, la vigilance. Intérêt dans certaines professions (pilotes de ligne, surveillance de systèmes complexes...) Rappelons l'intérêt du Modiodal(R). Dans le traitement de la narcolepsie/cataplexie.


7. PSYCHODYSLEPTIQUES
- Indication : aucune
- Exemple : LSD, Hashish, Cocaïne
- Classe : drogue ; molécules très variées.
- Pour la suite : prendre un exemple : Cocaïne/ LSD/ Ecstasy
- Actualité : Prise en charge des toxicomanes et traitements de substitution (Subutex(R))



LES NEUROTROPES


1. ANTIEPILEPTIQUES
- Indication : traitement symptomatique de la maladie épileptique
- Exemple : Gardénal(R), Dihydan(R), Dépakine(R), Tégrétol(R), Vigabatrin, Topiramate, Felbamate...
- Classe : très variées
- Mode d'action : action membranaire ; action sur les flux ioniques ; renforcement du tonus du GABA.
- Pharmacocinétique : très important ; formes libres ; métabolisme (induction hépatique) ; interactions. Monitoring nécessaire pour certains médicaments.
- Effet : Action symptomatique en supprimant les crises ; action préventive ; recherche actuellement de médicaments spécifiques d'un type donné de crises.
- Problème : retentissement cognitif ; accidents hématologiques et hépatologiques ; question complexe de la tératogénicité de certains produits
- Actualité : molécules nouvelles (action sur le GABA ou sur les acides aminés excitateurs)


2. ANTIPARKINSONIENS
- Indication : traitement de la maladie de Parkinson
- Exemple : Sinemet(R) et Modopar(R) (L-dopa) ; Parlodel(R), Trivastal(R), Requip(R), Dopergine(R), Apomorphine ; Parkinane(R), Lepticur(R), Déprényl(R).
- Classe : 1) Dopa (précurseur de dopamine),
2) Agonistes dopaminergiques directs,
3) Anticholinergiques, (Artane(R), Parkinane(R), Lepticur(R))
4) IMAO-B (Déprényl(R)).
- Mode d'action : *restauration du tonus dopaminergique nigro-strié.
*blocage des efférences cholinergiques (en désuétude).
- Pharmacocinétique : instructive dans les formes évoluées avec fluctuations d'effets.
- Effet : correction des symptômes de la maladie.
- Problème : stimulation simultanée des récepteurs dopaminergiques extra-striés (vomissements, hypotension, confusion) ; dyskinésies.
La liste des médicaments inducteurs de syndrômes extrapyramidaux doit être connue (Neuroleptiques, Antiémétiques, Sibelium, etc...).
- Actualité : formes retards et injectables ; abandon de la dopa (toxique à long terme ?) ; action sur d'autre systèmes de neurotransmetteurs (NMDA) ; protection cellulaire (IMAO-B).
Relire l'essai DATATOP.(800 malades, double aveugle pendant un an, comparaison du Deprenyl/Vitamine E/ Placebo).


3. ANTIMIGRAINEUX
- Indication : traitement de fond et de la crise de migraine.
- Exemple : Crise : Vasoconstricteurs, Gynergène caféine(R), dihydroergotamine Sandoz (DHE)(R), Sumatriptan(R), Zomig(R) ; Aspirine et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Fond : DHE, Vidora(R), Sanmigran(R), Nocertone(R), bêta-bloqueurs
- Classe : 1) dérivés de l'ergot de seigle (DHE),
2) anti-sérotonines,
3) agonistes (5 HT1D)
- Mode d'action : action directe sur la vasomotricité céphalique ; stimulation des sous-types 1 D de récepteurs 5 HT.
- Pharmacocinétique : attention aux interactions au niveau du métabolisme hépatique
- Effet : Régulateur de la motricité des vaisseaux céphaliques.
- Problème : ergotisme ; interactions médicamenteuses ; coût ; auto-polymédication
Complexité de la physiologie de la vasomotricité cérébrale.
- Actualité : Rôle de la sérotonine (neurotransmetteur central et modulateur de la vasomotricité) ; formes galéniques nouvelles (injectables ; spray).


4. MYORELAXANTS
- Indication : Traitement des contractures et de la spasticité.
- Exemple : Dantrium(R), Liorésal(R), Benzodiazépines, Brolitène(R).
- Classe : Variées
- Mode d'action : Action directe sur la fibre musculaire (Dantrium(R))
Action médullaire via le GABA (Liorésal(R) ; Brolitène(R)) ;
Action centrale (BZD).
- Pharmacocinétique : Intérêt des formes injectables notamment par pompe (directement dans le LCR) ; 1/2 vie d'action variable.
- Effet : Relaxation musculaire.
- Problème : Sédation, effets indésirables spécifiques (ex : Dantrium(R) et toxicité hépatique).
- Actualité : Modalités d'administration.


5. ANTIMYASTHENIQUES
- Indication : Traitement de la myasthénie.
- Exemple : Mestinon(R), Mytelase(R).
- Classe : Inhibiteurs de la cholinestérase périphérique.
- Mode d'action : Restauration de la transmission cholinergique à la jonction nerf-muscle
- Pharmacocinétique : Durée d'action brève des produits.
- Effet : Rétablissement des contrôles moteurs.
- Problème : Nombreux effets indésirables liés à cette augmentation globale de l'acétylcholine (diarrhée, troubles de la vision, bradycardie).
Liste des médicaments décompensateurs de la maladie à connaître
- Actualité : Approche plus étiopathogénique de la maladie (immunosuppresseurs).


6. FACILITATEURS COGNITIFS
- Indication : Traitement des troubles cognitifs du sujet âgé.
- Exemple : Hydergine(R), Iskédyl(R), Tanakan(R), Duxil(R), Nootropyl(R)...
- Classe : Variée, hétérogène.
- Mode d'action : Stimulation du métabolisme cérébral, des neurotransmissions aminergiques, oxygénateurs, antiradicaux libres.
- pharmacocinétique : Pas de relation nette effet-concentrations plasmatiques.
- Effet : Curatif (amélioration des performances intellectuelle).
Préventif (antagonisme de processus physiopathologiques liés au vieillissement cérébral).
- Problème : Pas d'effets indésirables bien spécifiques ; définition exacte de la pathologie visée ? Intérêt réel de la discrète amélioration obtenue ? Preuves de la prévention ?
- Actualité : Obtention des preuves ; ciblage sur une fonction cognitive plus précise (attention, mémoire, vigilance, vitesse de traitement de l'information) ; intérêt au stade débutant des démences ?


7. ANTI- ALZHEIMER (IMAGERIE)
- Indication : Traitement symptômatique des formes légères à modérées de la Maladie d'Alzheimer (MA)
- Exemple : Tacrine (Cognex(R))
- Classe : Anticholinestérasique
- Mode d'emploi : Augmentation de la concentration de l'acétylcholine (Ach) au niveau des synapses centrales par inhibition de l'enzyme de dégradation de l'Ach, l'acétylcholinestérase.
- Pharmacocinétique : 1/2 vie d'élimination brève au niveau plasmatique ; interaction avec l'alimentation (d'où 4 prises par jour en dehors des repas) ; ce qui importe sur le plan pharmacodynamique, c'est la durée de l'inhibition de l'enzyme actylcholinestérase au niveau central.
- Effet : Augmentation du rapport signal-bruit des informations reçues par le cerveau.
- Problème : Elévation des transaminases hépatiques (d'où le monitoring obligatoire des ASAT/ALAT)
Effet cholinergiques périphériques.
- Actualité : Mise sur le marché prochainement de nouveaux anticholinestérasiques (Exelon(R), Aricept(R)) ou d'agonistes directs des récepteurs muscariniques. De nombreuses autres voies d'approches médicamenteuses sont en cours d'études cliniques (Diapositive 1 : physiopathologie et pharmacologie de la maladie d'Alzheimer).


8. ANTI-ISCHEMIQUES
- Indication : Traitement de l'ischémie cérébrale au moment du stroke .
- Exemple : Nimotop(R)
- classe : Antagonistes calciques ; en développement : anti-NMDA(R) gangliosides-GM 1 ...
- Mode d'action : Antagonistes des facteurs de mort cellulaire (calcium, acides aminés excitateurs...).
- Pharmacocinétique : Le vrai problème : la vitesse et le délai d'administration.
- Effet : Protecteur cellulaire contre l'anoxie/ischémie.
- Problème : Lourdeur et difficulté d'évaluation en phase III.
- Actualité : Vérification en cours chez l'homme, du bénéfice obtenu. Intérêt et risques des thrombolytiques ?


9. MEDICAMENTS DES MOUVEMENTS ANORMAUX

Approche empirique, mal évaluée
- Tremblement essentiel familial : Avlocardyl(R), Mysoline(R).
- Myoclonies post-anoxiques : Nootropyl(R), Sérotonine(R), Rivotril(R).
- Dyskinésies : Neuroleptiques (Majeptil(R), Haldol(R)).
- Dystonies : Antiparkinsoniens ; neuroleptiques ; toxine botulinique injectée localement.
- Chorées : Neuroleptiques - Facilitateurs du GABA.


CONCLUSION


- Médicament : thérapeutique ou moyen d'explorer le cerveau

- Retentissement sur le SNC de médicaments qui ne sont pas supposés y agir ( ex : bêta bloqueurs liposolubles et troubles du sommeil)

- Grand problème des posologies et de la susceptibilité du SNC de certains sujets (ex : l'âge, la démence)

- Grands risques : confusions, désinhibition, syndrômes extrapyramidaux, décompensation de pathologie psychiatrique...


--------------------------------------------------------------------------------

PHARMACOLOGIE

--------------------------------------------------------------------------------