La fatigue : de la biologie à la pharmacologie

La fatigue : de la biologie à la pharmacologie


Pr. Hervé Allain



Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex


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mis à jour le 16 février 1999

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Résumé
1 Introduction
2 Terminologie
3 Conditions d'apparition
4 Les formes et les causes
4.1 La fatigue musculaire
4.2 La fatigue nerveuse
4.3 La fatigue écologique 4.4 La fatigue organique
4.5 La fatigue subjective
5 Médicaments et fatigue
5.1 Les cibles
5.2 Les médicaments inducteurs de fatigue
5.3 Les médicaments anti-fatigue
6 Conclusion
7 Bibliographie

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Résumé
La fatigue est un signe couramment allégué et objet de plainte en médecine. Peu de revues font le point sur la question notamment pour tenter d'en envisager les aspects biologiques et pharmacologiques. Ceci peut s'expliquer par l'ambiguïté du concept et la multitude de situations cliniques où la fatigue apparaît comme un signe prédominant. Le concept de syndrome de Fatigue Chronique récemment introduit, quoique critiqué, permet d'avancer dans cette approche médicalisée de ce phénomène apparemment banal. La Pharmacologie de la fatigue, par contre, est soit mal évaluée, soit en échec.

MOTS-CLES : Fatigue ; Syndrome de Fatigue chronique ; Dépression ; Psychasthénie ; Muscles ; Pharmacologie

1 Introduction
Le récent ouvrage d'un philosophe, Jean-Louis Chrétien, abordant sous l'angle philosophique le concept de Fatigue [1] a eu au moins comme mérite de pousser le corps médical à s'interroger sur cette notion de fatigue en notant d'emblée le hiatus constant entre la fréquence de cette plainte en Médecine Générale et l'absence de tout chapitre sur la fatigue dans la plupart des manuels ou des traités, tant de sémiologie que de thérapeutique. La présente revue vise à s'interroger sur la pertinence du concept (intérêt pour élaborer un diagnostic), à tenter d'en définir une biologie (intérêt pour définir des stratégies thérapeutiques) et finalement à comprendre le pourquoi de ce silence médical sur un signe dont les conséquences sont pourtant reconnues en terme d'arrêts de travail, de chute des performances, d'accidents et de qualité de vie.

2 Terminologie
Selon Scherrer [2] la fatigue est une baisse d'activité d'un système vivant, pour une incitation constante, liée à l'activité de ce système et réversible par sa cessation transitoire. Le terme de fatigue est employé pour une cellule, un tissu, un organe ou un organisme entier et résulte le plus souvent d'un fonctionnement excessif de ce système vivant. Chez l'être humain la fatigue correspond soit à une plainte (la fatigue se dit), soit à des signes observés (la fatigue se voit) et donc quantifiables [3] notamment par le recours à une échelle validée, la FSS, pour Fatigue Syndrome Scale [4]. Comme pour tout signe pouvant correspondre à une plainte (de la mémoire, du sommeil...), une question importante sera de relier cette plainte à des signes objectifs et surtout à une entité nosographique, chapitre particulièrement difficile et carentiel dans le cas de la fatigue. Ceci peut partiellement s'expliquer par le caractère amphibologique du terme fatigue, tantôt phénomène normal et physiologique tantôt état pathologique souvent alors appelé asthénie.
Le champ de définition recouvre l'activité musculaire ainsi que les activités psychosensorielles, concernant en premier lieu le travail professionnel, l'activité sportive, la vie en société et bien entendu, la pédagogie et l'enseignement. Les sens médicaux les plus communément attribués à la fatigue sont dans l'ordre, le vieillissement, l’usure, l'altération de la structure, l'épuisement (au sens biochimique du terme). Il est instructif ici de reprendre le travail de Cornelius et coll [5] qui démontre, qu'après la douleur, la sensation la plus rapportée de manière spontanée chez la personne âgée, est précisément la fatigue, avec une prévalence passant de 40,8% entre 75 et 79 ans, à 55,7% chez les plus de 90 ans.

3 Conditions d'apparition
Pour le physiologiste, la fatigue est la notion complémentaire du régime critique qui, pour tout organe, correspond au niveau maximal d'activité sans limite de temps (plafond d'activité) en lien avec les notions de régime de croisière (activité prolongée sans fatigue) et de régime de crête (maximum d'activité pendant un temps très bref). Le passage d'un régime à l'autre peut se faire grâce à des mécanismes dits de compensation associés à une augmentation de l'incitation. L'apparition de la fatigue, annoncant la panne du système, est bien documentée pour l'activité musculaire maximale (chute de la force musculaire maximale, tremblements, incoordination motrice...) et les activité psychosensorielles (augmentation du nombre des erreurs, modification de l'activité électrique centrale...). A titre d'exemple, dans le cadre d'un essai clinique randomisé en double aveugle comparant l'effet de trois hypnotiques sur les fonctions cognitives et la vigilance du volontaire sain jeune, nous avons pu montrer, en suivant le groupe placebo, que la fatigue subjective apparaissait corrélée à une chute brutale des fonctions cognitives dès minuit, pour revenir à des valeurs normales à 7 h du matin (Figure 1).
Ces propos nous poussent à conclure que la fatigue, vu sous l'angle médical, se situe aux confins d'états particuliers (stress, vieillissement, perturbations des rythmes...) de pathologies (organiques ou psychiatriques), et de fonctionnements cognitifs faisant référence à la motivation, l'apprentissage, la mémorisation et les processus de renforcement (plaisir) (Tableau 1). Ce constat explique d'emblée qu'il sera difficile de trouver un dénominateur biologique commun à la fatigue et qu’en conséquence la pharmacologie ne sera pas univoque. Des tentatives de clarification du concept sont en cours ayant débouché dans les années 1980 sur des entités nouvelles tel le burned-out syndrome (épuisement du cadre dynamique) et plus récemment le syndrome de fatigue chronique (ou SFC ; pour revue, voir Rouillon et coll [6]). Ce SFC fait aujourd'hui l'objet de discussions âpres dans la littérature médicale, opposant les tenants d'une pathologie nouvelle et ceux contestant la réalité du syndrome [7], en notant, au passage, que le recensement des observations et des certificats psychiatriques au XIXe siècle, réalisé par Haustgen [9] ne permet pas d'apercevoir le mot "fatigue" dans l'ensemble de l'ouvrage.

4 Les formes et les causes
4.1 La fatigue musculaire
Cette fatigue survient après un travail musculaire (local ou général). Elle est classiquement mise en rapport avec un épuisement des réserves énergétiques des cellules musculaires contractiles, siège classique d'une acidose. La saturation des mécanismes de transport d'oxygène ainsi que l'insuffisance circulatoire à ces niveaux aggravent le déséquilibre entre l'offre et la demande. Cette fatigue est normale (sportif, travailleur de force) ; l'entrée dans la pathologie (fatigue pathologique) se traduit par les phénomènes de courbatures, de crampes (enrichissement du concept par la douleur) et surtout s'intègre à une physiopathologie telle l'artérite (déficit circulatoire) ou la maladie de Parkinson (anomalie des mitochondries des cellules musculaires) [10,11].

4.2 La fatigue nerveuse
Cette fatigue survient après une tâche mentale ou psychosensorielle. Elle se manifeste par une impossibilité à maintenir le régime initial avec une augmentation des erreurs et des omissions. Cette fatigue est objectivée par un ensemble de batteries de tests psychométriques et d'épreuves sur ordinateur, le plus simple étant le tapping test qui a servi à évaluer l'effet des benzodiazépines. Cette fatigue est liée à une baisse de fonctions telle la vigilance, l'attention soutenue, la mémoire de travail, la mémoire procédurale ou à une élévation des seuils de sensibilité des organes sensoriels. Sur un plan biochimique, à l’image de la fatigue musculaire, cette fatigue a longtemps été mise sur le compte d'un déficit métabolique des structures du système nerveux central que la pharmacologie a tenté de restaurer grâce à l'apport des substances dites antiasthéniques ou psychostimulantes. Cette fatigue nerveuse se traduisant notamment par un déficit des performances cognitives, est à rapprocher de notions plus communes telles la fatigue auditive (baisse transitoire d'acuité auditive après exposition au bruit) et la fatigue visuelle (avec le syndrome écran, propre aux consommateurs excessifs d'écrans de micro-ordinateurs). Sur un plan mécanistique cette fatigue est souvent assimilée à une baisse d'activité métabolique du système nerveux central, parfois en rapport avec une diminution des apports en oxygène et glucose (ceci est à rapprocher de la fatigue souvent rapportée par les utilisateurs des avions, même en dehors de tout décalage horaire et même pour des distances courtes).

4.3 La fatigue écologique
Cette fatigue correspond à l'état résultant d'interférences entre les rythmes biologiques et sociaux qui sont imposés tant par la nature que par la société. Ce type de fatigue entraîne une hypersensibilité à la fatigue musculaire et nerveuse ainsi qu'une propension à éviter la vie en société. On pourrait inclure ici les sensations de fatigue au niveau d'un groupe ou d'une population lors de situations d'effort collectif se pérennisant voire, lors de perte collective de motivation.

4.4 La fatigue organique
Cette fatigue apparaît pour des activités réalisées à très bas régime et s'explique par une pathologie organique sous-jacente le plus souvent endocrinienne (insuffisances surrénale, thyroïdienne, Maladie de Cushing), neuro-musculaire (maladie de Mac-Ardle, myasthénie, myopathie), infectieuse (grippe, mononucléose infectieuse... la fatigue liée à la sclérose en plaques est fréquente (87,7% des malades la rapportent) mais toujours mal comprise [12].

4.5 La fatigue subjective
Il s'agit alors essentiellement d'une sensation perçue par les sujets, ressentie soit au cours de l'activité, soit lorsque celle-ci cesse. Cette fatigue subjective peut-être éclipsée par la mise en jeu d'efforts attentionnels, par une autre sensation (faim, soif, peur...) ou par des médicaments ou substances psychostimulantes. Cette plainte peut-être acceptée ou au contraire devenir une préoccupation constante, source notamment de consultations médicales se heurtant à toute objectivation simple du phénomène. L'interprétation usuelle est de parler de stigmate d'inadaptation générale à une situation ou à une activité donnée ou d'évoquer, sans preuves, un dysfonctionnement biologique au niveau du système nerveux central. Il est vrai que l'exploration fine de la cognition de ces malades met en évidence, de manière constante, des anomalies au niveau de la mémoire de travail, de la vitesse de traitement de l'information et de l'attention [13, 14, 15] ; une diminution de l'influence vagale notamment au niveau cardiaque a été démontrée [16], de même qu'une diminution de l'excitabilité corticale post-exercice, appréciée par l'étude des potentiels évoqués moteurs [17]. Cette fatigue subjective peut, en recourant à une échelle de qualité de vie, la SF-36 (Short Form General Health Survey), être objectivée et différenciée de la dépression majeure ou des états induits par la mononucléose infectieuse [18]. La fatigue subjective pose néanmoins un problème, non seulement terminologique, mais surtout de sens, la confusion devenant totale avec des états ou des sensations allant de la lassitude, à l’ennui voire à la perception sans objet (hallucination). C'est donc bien à ce stade qu'une relecture de la sémiologie psychiatrique s'impose avec un retour nécessaire à des concepts mieux argumentés tels la psychasthénie (Janet), l'hypochondrie voire l'obsession-compulsion souvent associée à un sentiment d'épuisement physique et mental. La frontière avec les états dépressifs appellerait bien sûr un long débat.
Il apparaît donc prématuré de tenter aujourd'hui d'élaborer une neurobiologie de ces états de fatigue subjective même si la théorie des principes opposants de VINCENT [19] nous vient en aide, avec de manière spéculative, la tentation d'émettre l'hypothèse d'une panne des systèmes neurochimiques du plaisir (systèmes dopaminergiques et opioïdes). Ces systèmes, on le sait, interviennent dans le désir, la motivation, la récompense, les enképhalines étant admises comme la base biologique du second souffle du marathonien qui voit disparaître toute sensation de fatigue à un stade de sa course.

5 Médicaments et fatigue
5.1 Les cibles
Tout médicament utilisé rationnellement implique d'en connaître les cibles et les mécanismes d'action. Le Tableau II tente de résumer les éléments biologiques associés à la fatigue ; le constat révèle immédiatement l'hétérogénéité de ces données et donc la multiplicité potentielle des pistes thérapeutiques.

5.2 Les médicaments inducteurs de fatigue
Le Tableau III, obtenu à partir des ouvrages classiques de la pharmacovigilance, révèle que le phénomène fatigue est peu rapporté comme conséquence de l'utilisation des médicaments, que l'analogie avec la sédation est trop fréquente (même si pour un pharmacologue les concepts sont proches) et que surtout l'hétérogénéité des classes pharmacologiques est frappante. L'attention récente portée à la fatigue induite par les interférons et les vaccins notamment contre l'hépatite B se justifie certainement par la théorie immunologique proposée des états de fatigue chronique [20].

5.3 Les médicaments anti-fatigue
5.3.1 Généralités
Il importe de rappeler qu'aucune autorisation de mise sur le marché ne mentionne l'indication "anti-fatigue". Ceci s'explique par le flou du concept, précédemment détaillé, ainsi que, par l'absence d'essais rigoureux sur le plan méthodologique. Dans une optique économique enfin, étant donné la fréquence de la plainte "fatigue", le danger est grand d'indications larges ou d'utilisation abusive. Un tel chapitre est donc hautement "à risque". Un article général sur l'approche du traitement du syndrome de fatigue chronique a néanmoins été publié en 1993 [22] illustrant l'empirisme et l'incertitude pharmacologiques (antidépresseurs, antiviraux, immunomodulateurs, vitamines, sels minéraux...), et ouvrant bien sûr la voie au charlatanisme et aux médecines parallèles.

5.3.2 Les substances dopantes
Le caractère risqué de l'entreprise se vérifie par la lecture attentive de la page 6, du dictionnaire Vidal, répertoriant les substances et procédés dopants interdits par le ministère de la jeunesse et des sports. Il est clair que cette liste a été établie à partir de constats sur le terrain, à mettre en rapport avec la quête éternelle de l'être humain à trouver la substance naturelle ou pharmaceutique apte à lutter contre la fatigue et à supporter l'effort. Rappelons que les listes de ce chapitre sont les suivantes : les amphétamines et autres excitants ; les antidouleurs ; les corticoïdes ; les anabolisants dont la testostérone ; les anesthésiques locaux ; les diurétiques ; les bêta-bloquants ; les hormones peptidiques. Une tentative d'explication mécanistique serait spéculative bien que globalement il faille se rendre à l'évidence du mésusage des produits stimulant le système nerveux central, des antalgiques et des produits supposés améliorer la performance musculaire.

5.3.3 Les produits à l'étude
Ici encore l'hétérogénéité est de règle, en lien, avec l'approche théorique adoptée. La caféine est classiquement reconnue comme améliorant l'endurance à l'exercice, par action non tant centrale que directement sur le glycogène musculaire [23,24]. Un consensus semble établi vis à vis de l'apport de potassium [25] et de vitamine B6.
L'amantadine (antiviral et antiparkinsonien) qui s'est révélée utile sur la fatigue associée à la sclérose en plaques, apparaît inefficace en cas de SFC [26], à l'inverse de la L-carnitine (efficace, à partir de la quatrième semaine de traitement). Les analogies évidentes avec la dépression ont conduit de nombreux auteurs à évaluer les antidépresseurs ; Globalement les résultats ne sont pas favorables, à témoin l'essai de fluoxétine (20 mg/j) chez 52 sujets non déprimés répondant aux critères de SFC [26]. Ces difficultés pharmacologiques se voient opposer des résultats positifs obtenus par exemple, avec une thérapie cognitivo-comportemenale [28].

5.3.4 Les médicaments du Vidal
De nombreuses substances sont répertoriées sous des rubriques diverses et appelleraient de longs commentaires essentiellement méthodologiques. Globalement aucune évaluation rigoureuse n'est disponible, ces produits étant consommés essentiellement sur la base d'un mécanisme d'action lui-même hypothétique voire d'une tradition. Il est licite de citer : les antiasthéniques (acides aminés, phytothérapie, ginseng, procaïne, oligo-éléments...) psychostimulants (acides aminés, dérivés du déanol, Ordinator®, vitamines, Arcalion® …), les vasodilatateurs et anti-ischémiques et nootropes. Cette énumération partisane n'est pas sans rappeler quelques lignes de Freud, issues de son traité sur la coca en 1902 : «J'ai constaté la protection que la coca offre contre la faim, le sommeil et la fatigue, et comment elle favorise la vigilance nécessaire au travail intellectuel».

6 Conclusion
Dans l'état actuel des connaissances la pertinence du concept de fatigue petit toujours être remise en question, même si cette plainte est courante, notamment en médecine générale et en gériatrie. La fatigue renvoie à de nombreux états pathologiques (infectieux, psychiatriques, post-anesthésie…)
et probablement ne se résume pas à un seul dysfonctionnement biologique. La composante neurobiologique apparaît néanmoins comme une piste sérieuse même si les marqueurs les plus directs manquent encore cruellement. Les tentatives pharmacologiques se heurtent à la méthode et surtout à l'évaluation objective du phénomène. En ce sens, les travaux d'Antonovsky [27] mériteraient d'être repris, cet auteur ayant développé la notion (et sa quantification) de "sens de cohérence" (SOC) permettant en particulier d'analyser les capacités d'un individu à supporter le poids d'un fardeau ou d'un stressor ; ceci a été mis en application chez le conjoint du patient atteint de maladie d'Alzheimer [29], conjoint chez qui la plainte est usuelle et se résume souvent initialement à la notion de fatigue. Ceci démontre enfin que la fatigue, pour un médecin, n'est qu'un signe/interface entre l'organisme (et ses composantes) et l'environnement, cet interface étant l'objet d'une «interprétation» qui siège à coup sûr au sein du système nerveux central ; à ce stade "tout est permis" même l'hypersensitivité à l'anosognosie (comme cela existe pour les mouvements involontaires [30]).

7 Bibliographie
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